Ataxina 1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
ATXN1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasATXN1 , ATX1, D6S504E, SCA1, ataxina 1
Identificaciones externasOMIM : 601556; MGI : 104783; HomoloGene : 281; Tarjetas genéticas : ATXN1; OMA :ATXN1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6310

20238

Conjunto

ENSG00000124788

ENSMUSG00000046876

Protección unificada

P54253

P54254

RefSeq (ARNm)

NM_001128164
NM_000332
NM_001357857

NM_001199304
NM_001199305
NM_009124

RefSeq (proteína)

NP_000323
NP_001121636
NP_001344786

NP_001186233
NP_001186234
NP_033150

Ubicación (UCSC)Crónicas 6:16.3 – 16.76 MbCrónicas 13: 45.7 – 46.12 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La ataxina-1 es una proteína de unión al ADN que en los humanos está codificada por el gen ATXN1 . [5] [6]

Las mutaciones en la ataxina-1 causan ataxia espinocerebelosa tipo 1 , una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas cerebelosas, particularmente neuronas de Purkinje .

Genética

ATXN1 se conserva en múltiples especies, incluidos humanos, ratones y Drosophila. [7]

En los seres humanos, el gen ATXN1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6. El gen contiene 9 exones , dos de los cuales codifican proteínas. Hay una repetición CAG en la secuencia codificante que es más larga en los seres humanos que en otras especies (6-38 repeticiones CAG ininterrumpidas en los seres humanos sanos frente a 2 en el gen del ratón). Esta repetición es propensa a errores en la replicación del ADN y puede variar ampliamente en longitud entre individuos. [8]

Estructura

Las características notables de la estructura de la proteína Ataxin-1 [9] incluyen:

Función

La función de la ataxina-1 no se conoce por completo. Parece estar involucrada en la regulación de la expresión génica en función de su ubicación en el núcleo de la célula, su asociación con regiones promotoras de varios genes y sus interacciones con reguladores transcripcionales [10] y partes de la maquinaria de empalme del ARN . [11]

Interacciones

Se ha demostrado que la ataxina 1 interactúa con:

Papel en la enfermedad

ATXN1 es el gen mutado en la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), una enfermedad genética fatal de herencia dominante en la que las neuronas del cerebelo y el tronco encefálico se degeneran en el transcurso de años o décadas. [8] SCA1 es un trastorno de repetición de trinucleótidos causado por la expansión de la repetición CAG en ATXN1 ; esto conduce a un tracto de poliglutamina expandido en la proteína. Esta elongación es variable en longitud, con tan solo 6 y hasta 81 repeticiones reportadas en humanos. [19] [8] Las repeticiones de 39 o más tripletes CAG ininterrumpidos causan enfermedad, y los tractos de repetición más largos se correlacionan con una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida. [20]

Aún no está claro cómo la expansión de poliglutamina en la ataxina-1 causa disfunción y degeneración neuronal. Es probable que la enfermedad se produzca a través de la combinación de varios procesos.

Agregación

La proteína Ataxina-1 mutante se pliega de forma espontánea y forma agregados en las células, [21] de forma muy similar a otras proteínas asociadas a enfermedades, como tau , Aβ y huntingtina . Esto llevó a la hipótesis de que los agregados son tóxicos para las neuronas, pero se ha demostrado en ratones que la agregación no es necesaria para la patogénesis. [22] Otras proteínas neuronales pueden modular la formación de agregados de Ataxina-1 y esto, a su vez, puede afectar la toxicidad inducida por los agregados. [23]

[24] [25] [26] [27] [28] [29]

Interacciones proteína-proteína alteradas

La ataxina-1 soluble interactúa con muchas otras proteínas. La expansión de poliglutamina en la ataxina-1 puede afectar estas interacciones, a veces causando pérdida de función (cuando la proteína no realiza una de sus funciones normales) y a veces causando ganancia tóxica de función (cuando la proteína se une con demasiada fuerza o a un objetivo inadecuado). [30] Esto, a su vez, podría alterar la expresión de los genes que regula la ataxina-1, lo que provocaría enfermedades.

HMGB1interacción

La ataxina1 mutante causa la enfermedad neurodegenerativa ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1). En un modelo de ratón de SCA1, la ataxina1 mutante media la reducción o inhibición de la proteína HMGB1 (high transportation group box 1 protein ) en las mitocondrias neuronales . [31] La HMGB1 es una proteína nuclear crucial que regula los cambios arquitectónicos del ADN esenciales para la reparación y transcripción del daño del ADN . El deterioro de la función de la HMGB1 conduce a un aumento del daño del ADN mitocondrial . En el modelo de ratón de SCA1, la sobreexpresión de la proteína HMGB1 por medio de un vector viral introducido que lleva el gen HMGB1 facilita la reparación del daño del ADN mitocondrial, mejora la neuropatología y los déficits motores, y extiende la vida útil de estos ratones ataxina1 mutantes. [31]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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