Ataxia telangiectasia y Rad3 relacionado
Proteína quinasa que detecta daños en el ADN y detiene la división celular

ATR
Identificadores
AliasATR , ATR serina/treonina quinasa, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
Identificaciones externasOMIM : 601215; MGI : 108028; HomoloGene : 96916; Tarjetas genéticas : ATR; OMA :ATR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

545

245000

Conjunto

ENSG00000175054

ENSMUSG00000032409

Protección unificada

Q13535

Q9JKK8

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001184 Número de
serie 001354579

NM_019864

RefSeq (proteína)

NP_001175
NP_001341508

n / A

Ubicación (UCSC)Crónica 3: 142,45 – 142,58 MbCrónica 9: 95,74 – 95,83 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La serina/treonina-proteína quinasa ATR , también conocida como ataxia telangiectasia y proteína relacionada con Rad3 ( ATR ) o proteína relacionada con FRAP 1 ( FRP1 ), es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen ATR . [5] [6] Es una quinasa grande de aproximadamente 301,66 kDa. [7] ATR pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . ATR se activa en respuesta a roturas de cadena simple y trabaja con ATM para asegurar la integridad del genoma.

Función

ATR es una proteína quinasa específica de serina / treonina que participa en la detección de daños en el ADN y la activación del punto de control de daños en el ADN , lo que lleva a la detención del ciclo celular en eucariotas. [8] ATR se activa en respuesta al ADN monocatenario persistente, que es un intermediario común formado durante la detección y reparación del daño del ADN . El ADN monocatenario se produce en las horquillas de replicación estancadas y como intermediario en las vías de reparación del ADN , como la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación por recombinación homóloga . ATR se activa durante problemas más persistentes con el daño del ADN; dentro de las células, la mayoría del daño del ADN se repara rápida y fielmente a través de otros mecanismos. ATR trabaja con una proteína asociada llamada ATRIP para reconocer el ADN monocatenario recubierto con RPA . [9] RPA se une específicamente a ATRIP, que luego recluta ATR a través de un dominio activador de ATR (AAD) en su superficie. Esta asociación de ATR con RPA es la forma en que ATR se une específicamente al ADN monocatenario y actúa sobre él; esto se demostró a través de experimentos con células que tenían vías de escisión de nucleótidos mutadas. En estas células, ATR no pudo activarse después del daño UV, lo que demuestra la necesidad de ADN monocatenario para la actividad de ATR. [10] La hélice alfa ácida de ATRIP se une a una hendidura básica en la subunidad grande de RPA para crear un sitio para la unión efectiva de ATR. [11] Existen muchas otras proteínas que se reclutan al sitio de ssDNA que son necesarias para la activación de ATR. Mientras que RPA recluta a ATRIP, el complejo RAD9-RAD1-HUS1 (9-1-1) se carga en el ADN adyacente al ssDNA; aunque ATRIP y el complejo 9-1-1 se reclutan independientemente al sitio del daño del ADN, interactúan ampliamente a través de una fosforilación masiva una vez colocalizados. [10] El complejo 9-1-1, una molécula en forma de anillo relacionada con PCNA, permite la acumulación de ATR de una manera específica para el daño. [11] Para la asociación efectiva del complejo 9-1-1 con el ADN, también se necesita RAD17-RFC. [10]   Este complejo también incorpora la proteína de unión a la topoisomerasa 1 ( TOPBP1 ) que se une a ATR a través de un AAD altamente conservado. La unión de TOPBP1 depende de la fosforilación del residuo Ser387 de la subunidad RAD9 del complejo 9-1-1. [11]Es probable que esta sea una de las principales funciones del complejo 9-1-1 dentro de esta respuesta al daño del ADN. Haahr et al. identificaron otra proteína importante que se une a TR en 2016: el antígeno asociado al tumor de Ewing 1 (ETAA1). Esta proteína trabaja en paralelo con TOPBP1 para activar ATR a través de una AAD conservada. Se plantea la hipótesis de que esta vía, que funciona independientemente de la vía TOPBP1, se utiliza para dividir el trabajo y posiblemente responder a necesidades diferenciales dentro de la célula. [12] Se plantea la hipótesis de que una vía puede estar más activa cuando ATR está llevando a cabo el apoyo normal para las células que se replican, y la otra puede estar activa cuando la célula está bajo un estrés replicativo más extremo. [12]

No es solo el ssDNA el que activa la ATR, aunque la existencia de ssDNA asociado a RPA es importante. En cambio, la activación de ATR depende en gran medida de la existencia de todas las proteínas descritas anteriormente, que se colocalizan alrededor del sitio del daño del ADN. Un experimento en el que se sobreexpresaron RAD9, ATRIP y TOPBP1 demostró que estas proteínas por sí solas eran suficientes para activar la ATR en ausencia de ssDNA, lo que demuestra su importancia en la activación de esta vía. [11]

Una vez que se activa ATR, fosforila Chk1 , iniciando una cascada de transducción de señales que culmina en la detención del ciclo celular . Actúa para activar Chk1 a través de un intermediario de claspin que une las dos proteínas. [11] Este intermediario de claspin necesita ser fosforilado en dos sitios para realizar este trabajo, algo que puede ser llevado a cabo por ATR pero que probablemente esté bajo el control de alguna otra quinasa. [11] Esta respuesta, mediada por Chk1, es esencial para regular la replicación dentro de una célula; a través de la vía Chk1-CDC25, que afecta los niveles de CDC2, se cree que esta respuesta reduce la tasa de síntesis de ADN en la célula e inhibe la activación del origen durante la replicación. [11] Además de su papel en la activación del punto de control del daño del ADN, se cree que ATR funciona en la replicación de ADN no perturbada. [13] La respuesta depende de la cantidad de ssDNA que se acumula en las horquillas de replicación estancadas. La ATR se activa durante cada fase S, incluso en células con ciclos normales, ya que su función es controlar las horquillas de replicación para repararlas y detener el ciclo celular cuando sea necesario. Esto significa que la ATR se activa en niveles normales de fondo en todas las células sanas. Hay muchos puntos en el genoma que son susceptibles de detenerse durante la replicación debido a secuencias complejas de ADN o daños endógenos que ocurren durante la replicación. En estos casos, la ATR funciona para estabilizar las horquillas para que la replicación del ADN pueda ocurrir como debería. [11]

La ATR está relacionada con una segunda quinasa activadora de puntos de control, ATM , que se activa por roturas de doble cadena en el ADN o alteración de la cromatina. [14] También se ha demostrado que la ATR funciona en roturas de doble cadena (DSB), actuando como una respuesta más lenta para abordar las resecciones de extremos comunes que ocurren en las DSB y, por lo tanto, dejan largas cadenas de ssDNA (que luego pasan a enviar señales a la ATR). [11] En esta circunstancia, ATM recluta a la ATR y trabajan en asociación para responder a este daño del ADN. [11] Son responsables de la respuesta "lenta" al daño del ADN que eventualmente puede desencadenar p53 en células sanas y, por lo tanto, conducir al arresto del ciclo celular o apoptosis. [10]

ATR como proteína esencial

Las mutaciones en ATR son muy poco frecuentes. La eliminación total de ATR es responsable de la muerte temprana de embriones de ratón, lo que demuestra que es una proteína con funciones vitales esenciales. Se plantea la hipótesis de que esto podría estar relacionado con su probable actividad en la estabilización de fragmentos de Okazaki en las cadenas rezagadas de ADN durante la replicación, o debido a su trabajo de estabilización de horquillas de replicación estancadas, que ocurren naturalmente. En este contexto, ATR es esencial para prevenir el colapso de las horquillas, lo que conduciría a una extensa rotura de doble cadena en todo el genoma. La acumulación de estas roturas de doble cadena podría conducir a la muerte celular. [11]

Importancia clínica

Las mutaciones en ATR son responsables del síndrome de Seckel , un trastorno humano poco común que comparte algunas características con la ataxia telangiectasia , que resulta de la mutación ATM . [15]

La ATR también está relacionada con la telangiectasia cutánea familiar y el síndrome de cáncer. [16]

Inhibidores

Los inhibidores de ATR/ChK1 pueden potenciar el efecto de los agentes de reticulación del ADN, como el cisplatino y los análogos de nucleósidos como la gemcitabina . [17] Los primeros ensayos clínicos que utilizan inhibidores de ATR han sido iniciados por AstraZeneca, preferentemente en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) mutada por ATM, leucemia prolinfocítica (LLP) o linfoma de células B y por Vertex Pharmaceuticals en tumores sólidos avanzados. [18] ATR proporcionó un punto emocionante para la posible focalización en estos tumores sólidos, ya que muchos tumores funcionan mediante la activación de la respuesta al daño del ADN. Estas células tumorales dependen de vías como ATR para reducir el estrés replicativo dentro de las células cancerosas que se dividen de forma incontrolable y, por lo tanto, estas mismas células podrían ser muy susceptibles a la inactivación de ATR. [19] En ratones ATR-Seckel, después de la exposición a agentes causantes de cáncer, la vía de respuesta al daño del ADN en realidad confirió resistencia al desarrollo del tumor (6). Después de muchas pruebas para identificar inhibidores de ATR específicos, actualmente cuatro han llegado a ensayos clínicos de fase I o fase II desde 2013; estos incluyen AZD6738, M6620 (VX-970), BAY1895344 [20] (Elimusertib). [21] y M4344 (VX-803) (10). Estos inhibidores de ATR funcionan para ayudar a la célula a avanzar a través de la apoptosis independiente de p53, así como para forzar la entrada mitótica que conduce a la catástrofe mitótica. [19]

Un estudio de Flynn et al. descubrió que los inhibidores de ATR funcionan especialmente bien en células cancerosas que dependen de la vía de alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). Esto se debe a la presencia de RPA cuando se establece la ALT, que recluta a ATR para regular la recombinación homóloga. Esta vía de ALT era extremadamente frágil con la inhibición de ATR y, por lo tanto, el uso de estos inhibidores para atacar esta vía que mantiene a las células cancerosas inmortales podría proporcionar una alta especificidad para las células cancerosas rebeldes. [22]

Los ejemplos incluyen

Envejecimiento

La deficiencia de la expresión de ATR en ratones adultos conduce a la aparición de alteraciones relacionadas con la edad, como encanecimiento del cabello, pérdida de cabello, cifosis (espalda superior redondeada), osteoporosis e involución tímica. [23] Además, hay reducciones dramáticas con la edad en células madre y progenitoras específicas de tejido, y agotamiento de la renovación tisular y la capacidad homeostática. [23] También hubo una pérdida temprana y permanente de la espermatogénesis. Sin embargo, no hubo un aumento significativo en el riesgo de tumor.

Síndrome de Seckel

En los seres humanos, las mutaciones hipomórficas (pérdida parcial de la función del gen) en el gen ATR están vinculadas al síndrome de Seckel, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por enanismo proporcionado , retraso del desarrollo, microcefalia marcada , maloclusión dental y cifosis torácica . [24] También se ha observado con frecuencia una apariencia senil o progeroide en pacientes con Seckel. [23] Durante muchos años, la mutación encontrada en las dos familias diagnosticadas por primera vez con el síndrome de Seckel fueron las únicas mutaciones que se sabía que causaban la enfermedad.

En 2012, Ogi y sus colegas descubrieron múltiples mutaciones nuevas que también causaban la enfermedad. Una forma de la enfermedad, que implicaba una mutación en los genes que codifican la proteína asociada ATRIP, se considera más grave que la forma que se descubrió primero. [25] Esta mutación provocó microcefalia grave y retraso del crecimiento, microtia, micrognatia, apiñamiento dental y problemas esqueléticos (evidenciados en un crecimiento patelar único). La secuenciación reveló que esta mutación de ATRIP se produjo probablemente debido a un empalme incorrecto que dio lugar a fragmentos del gen sin el exón 2. Las células también tenían una mutación sin sentido en el exón 12 del gen ATR que dio lugar a una proteína ATR truncada. Ambas mutaciones dieron lugar a niveles más bajos de ATR y ATRIP que en las células de tipo salvaje, lo que provocó una respuesta insuficiente al daño del ADN y la forma grave del síndrome de Seckel mencionada anteriormente. [25]

Los investigadores también descubrieron que las mutaciones heterocigóticas en ATR eran responsables de causar el síndrome de Seckel. Dos nuevas mutaciones en una copia del gen ATR causaron una subexpresión tanto de ATR como de ATRIP. [25]

Reparación recombinacional homóloga

Las células somáticas de ratones deficientes en ATR tienen una frecuencia reducida de recombinación homóloga y un nivel aumentado de daño cromosómico. [26] Este hallazgo implica que ATR es necesario para la reparación por recombinación homóloga del daño del ADN endógeno.

Drosophilamitosis y meiosis

Mei-41 es el ortólogo de ATR en Drosophila . [27] Durante la mitosis en Drosophila, los daños en el ADN causados ​​por agentes exógenos se reparan mediante un proceso de recombinación homóloga que depende de mei-41(ATR). Los mutantes defectuosos en mei-41(ATR) tienen una mayor sensibilidad a la muerte por exposición a los agentes que dañan el ADN , como los rayos UV [28] y el metilmetanosulfonato [28] [29] La deficiencia de mei-41(ATR) también causa una recombinación alélica espontánea reducida (entrecruzamiento) durante la meiosis [28], lo que sugiere que el mei-41(ATR) de tipo salvaje se emplea en la reparación recombinacional de daños espontáneos en el ADN durante la meiosis .

Interacciones

Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 interactúan con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Shiloh Y (febrero de 2001). "ATM y ATR: creación de redes celulares para responder al daño del ADN". Current Opinion in Genetics & Development . 11 (1): 71–77. doi :10.1016/S0959-437X(00)00159-3. PMID  11163154.
  • Kastan MB, Lim DS (diciembre de 2000). "Los numerosos sustratos y funciones de ATM". Nature Reviews. Biología celular molecular . 1 (3): 179–186. doi :10.1038/35043058. PMID  11252893. S2CID  10691352.
  • Abraham RT (2005). "La quinasa relacionada con ATM, hSMG-1, une las vías de vigilancia del genoma y del ARN". Reparación del ADN . 3 (8–9): 919–925. doi :10.1016/j.dnarep.2004.04.003. PMID  15279777.
  • Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). "Funciones de las proteínas auxiliares del VIH-1 en la patogénesis viral y las interacciones huésped-patógeno". Cell Research . 15 (11–12): 923–934. doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID  16354571.
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