ARN de bóveda
ARN de bóveda
Pliegue predicho por Mfold del ARN asociado a la bóveda de H. sapiens , noviembre de 2014. [1] [2] (Véase también la predicción de Rfam).
Identificadores
SímboloBóveda
RFAMRF00006
Otros datos
Dominio(s)Eucariota
Estructuras del PDBPDBe

Muchas células eucariotas contienen grandes partículas de ribonucleoproteína en el citoplasma conocidas como bóvedas . [3] El complejo de la bóveda comprende la proteína de la bóveda principal ( MVP ), dos proteínas de la bóveda menores ( VPARP y TEP1 ) y una variedad de pequeñas moléculas de ARN no traducidas conocidas como ARN de la bóveda ( vRNA , vtRNA ) que solo se encuentran en eucariotas superiores. Estas moléculas son transcritas por la ARN polimerasa III .

Dada la asociación con la membrana nuclear y la ubicación dentro de la célula, se cree que las bóvedas desempeñan funciones en los procesos de transporte intracelular y nucleocitoplasmático. [4] Un estudio, utilizando microscopía crioelectrónica , ha determinado que los vtRNA se encuentran cerca de las tapas de los extremos de las bóvedas. Esta posición del ARN indica que podrían interactuar tanto con el interior como con el exterior de la partícula de la bóveda. [5] En general, la creencia actual es que los vtRNA no tienen un papel estructural en la proteína de la bóveda, sino que desempeñan algún tipo de papel funcional. [6] Sin embargo, si bien ha habido un creciente cuerpo de investigación sobre los vtRNA, aún no ha habido una conclusión sólida sobre la función exacta.

Historia

El ARN de bóveda se identificó por primera vez como parte del complejo de ribonucleoproteína de bóveda en 1986. [7] Desde el primer descubrimiento del ARN no codificante a mediados de la década de 1960, ha habido un interés considerable en el campo. La concreción de este interés se hizo evidente en la década de 1980 durante una serie de descubrimientos de ARN no codificante, como el ARN ribosómico, el ARNsno, el Xist y el ARN de bóveda.

Las primeras investigaciones de la década de 1990 se centraron en las particularidades del ARN de la bóveda y en la conservación del gen en animales. Hasta ahora, se han aislado ARN de la bóveda de [8] humanos , roedores y ranas toro .

También se han encontrado proteínas de bóveda, pero no el vtRNA, en [9] erizo de mar , Dictyostelium discoideum y Acanthamoeba .

Expresión

Se ha descubierto que las bóvedas están altamente expresadas en eucariotas "superiores", específicamente mamíferos, anfibios y aves, así como en eucariotas "inferiores", como Dictyostelium discoideum . Dado que tanto la estructura como la composición proteica están altamente conservadas entre estas especies, los investigadores postulan que su función es crucial para el funcionamiento de las células eucariotas. [8]

El ARNtv tiene una longitud que oscila entre 86 y 141 bases, dependiendo de la especie. Si bien la longitud de la transcripción permanece dentro de un cierto rango de una especie a otra, el nivel de expresión puede cambiar significativamente. Por ejemplo, las ratas y los ratones expresan un solo ARNtv de 141 bases de longitud, mientras que las ranas toro expresan 2 ARNtv: uno de 89 bases de longitud y el otro de 94. [8]

Las investigaciones sobre la expresión humana del ARNtv han descubierto cuatro ARNtv relacionados. Hasta el momento, solo se han identificado y descrito tres: hvg1 (98 bases), hvg2 (88 bases) y hvg3 (88 bases). La mayor parte del ARNtv total se asoció con el tipo hvg1. [4]

A pesar de las diferencias entre especies en el ARNtv, se ha descubierto que los elementos promotores de la polimerasa III están altamente conservados. Además, se prevé que todos los ARNtv se plieguen en estructuras de tallo-bucle similares. [8]

Estructura

Los ARN de bóveda tienen una longitud considerablemente pequeña, que oscila entre 80 y 150 nucleótidos. Sus estructuras secundarias tienen bucles de tallo conservados que conectan los extremos 5' y 3' de la molécula, además de la forma similar a un asa de pan. [10] [ verificación fallida ] Hay elementos promotores de la polimerasa III , la caja A y la caja B, de los cuales la caja A participa en la conservación de las características estructurales mientras que la caja B no.

Aproximadamente el 5% de todo el ARN de la bóveda celular va al orgánulo de la bóveda, y el resto permanece flotando libremente en la célula. [11]

Aplicaciones biológicas

Resistencia a los medicamentos

Los ARN de bóveda, junto con el complejo de bóveda, se han asociado con la resistencia a los fármacos. [12] A través de descubrimientos recientes, se ha demostrado que los ARN no codificantes de bóveda producen ARN de bóveda pequeños a través de un mecanismo DICER . Estos ARN de bóveda pequeños funcionan de manera similar a los miRNA : [13] Un svRNA se une a una proteína argonauta y regula a la baja la expresión de CYP3A4 , una enzima involucrada en el metabolismo de los fármacos . [14]

Cáncer

Una de las principales causas de los fracasos en el tratamiento del cáncer es la resistencia que desarrollan las células cancerosas a los fármacos quimioterapéuticos. Se ha demostrado que los ARNt desempeñan un papel en este fenómeno debido a su interacción con ciertos fármacos quimioterapéuticos a través de sitios de unión específicos. Se cree que estas interacciones conducen a la exportación de los agentes químicos liberados por los fármacos quimioterapéuticos. [15]

Estas conclusiones se derivan de los resultados de un estudio que muestra niveles anormalmente altos de expresión de vtRNA en células cancerosas (derivadas de líneas celulares de glioblastoma, leucemia y osteocarcinoma) que tenían resistencia a la mitoxantrona . Además, el mismo estudio mostró una expresión debilitada de vtRNA correlacionada con las células cancerosas que se volvieron más sensibles a la mitoxantrona. [15] Estudios como estos sugieren que los vtRNA podrían tener un papel en el bloqueo de los medicamentos para que no lleguen a sus sitios objetivo.

Enfermedad por deficiencia de NSUN2

Se ha demostrado que los ARN no codificantes de la bóveda contienen múltiples residuos de citosina que han sido metilados por la proteína NSUN2 . En las células deficientes en NSUN2 , la pérdida de la metilación de la citosina-5 provoca un procesamiento incorrecto en pequeños fragmentos de ARN que terminan funcionando de manera similar a los micro ARN . Como resultado, se ha sugerido que el procesamiento deficiente del ARN de la bóveda puede contribuir a los síntomas que se manifiestan en las enfermedades por deficiencia de NSUN2 . [16]

Métodos de investigación

Si bien la función de los ARN de bóveda es aún relativamente desconocida, debido a su estructura única, estas moléculas se han vuelto útiles para desarrollar nuevos métodos de investigación. Un ejemplo de esto se ve en el hecho de que los ARN de bóveda se utilizan para evaluar el rendimiento de la herramienta de consulta de investigación fragrep2. [ cita requerida ]

Las herramientas de consulta se utilizan para encontrar regiones de secuencias biológicas similares entre especies. Sin embargo, un problema que tienen estas herramientas (por ejemplo, la más famosa, BLAST ) es que tienen dificultades para identificar secuencias que contienen inserciones y eliminaciones. Estos cambios estructurales altamente variables hacen que la herramienta sea engañada y tenga errores en sus resultados.

Fragrep2 busca resolver este problema mediante un algoritmo basado en patrones que puede igualar o casi igualar secuencias exactas de motivos dentro de la molécula deseada. Para ayudar a construir fragrep2, los científicos necesitaban una molécula de prueba y descubrieron que los ARN de bóveda eran perfectos. La razón es que los ARN de bóveda generalmente tienen dos secuencias muy bien conservadas, rodeadas de regiones de alta variabilidad.

Esta herramienta es importante no solo porque ha ayudado a avanzar en la investigación del ARN de bóveda, sino también por sus otras aplicaciones dentro del campo del ARN. Los ARN de bóveda no son el único tipo de ARN con este tipo de estructura semiconservada/altamente variable; otros ARN notables incluyen la ARNasa P, la ARNasa MRP, el ARN de telomerasa y el ARN 7SK. [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ "GenBank". 30 de abril de 1998.
  2. ^ "El servidor web mfold". mfold.rna.albany.edu .
  3. ^ Standler, Peter F.; Chen, Julian J.-L.; Hackermuller, Jorg (2 de junio de 2009). "Evolución de los ARN de bóveda". Biología molecular y evolución . 26 (9): 1975–1991. doi : 10.1093/molbev/msp112 . PMID  19491402.
  4. ^ ab Zon, Arend van; Mossink, Marieke; Houtsmuller, Adriaan (1 de febrero de 2006). "La movilidad de la bóveda depende en parte de los microtúbulos y la bóveda puede ser reclutada hacia la envoltura nuclear". Experimental Cell Research . 312 (3): 245–255. doi :10.1016/j.yexcr.2005.10.016. PMID  16310186.
  5. ^ Kong, Lawrence B; Siva, Amara C; Kickhoefer, Valerie A (20 de marzo de 2000). "Ubicación del ARN y modelado de un dominio de repetición WD40 dentro de la bóveda". ARN . 6 (6): 890–900. doi :10.1017/s1355838200000157. PMC 1369965 . PMID  10864046. 
  6. ^ Rome, Leonard. "Bóvedas. Nuevas nanopartículas". www.vaults.arc.ucla.edu . Laboratorio de Investigación en Tecnologías Informáticas.
  7. ^ Kedersha, NL; Rome, LH (1986-09-01). "Aislamiento y caracterización de una nueva partícula de ribonucleoproteína: las estructuras grandes contienen una sola especie de ARN pequeño". The Journal of Cell Biology . 103 (3): 699–709. doi :10.1083/jcb.103.3.699. ISSN  0021-9525. PMC 2114306 . PMID  2943744. 
  8. ^ abcd McManus, Michael. "ARN de bóveda". Laboratorio McManus .
  9. ^ Kickhoefer, Valerie; Searless, Robert; Kedersha, Nancy (15 de abril de 1993). "Las partículas de ribonucleoproteína de la bóveda de la rata y la rana toro contienen un ARN pequeño relacionado que es transcrito por la ARN polimerasa III". The Journal of Biological Chemistry . 268 (11): 7868–7873. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53038-6 . PMID  7681830.
  10. ^ Zon, Arend van; Mossink, Marieke; Shoester, Matijn (5 de octubre de 2001). "Múltiples ARN de bóveda humana, expresión y asociación con el complejo de bóveda". The Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37715–37721. doi : 10.1074/jbc.M106055200 . PMID  11479319.
  11. ^ Hahne, JC; Lampis, A; Valeri, N (febrero de 2021). "Vault RNAs: joyas ocultas en la regulación del ARN y las proteínas". Ciencias de la vida celular y molecular . 78 (4): 1487–1499. doi :10.1007/s00018-020-03675-9. PMC 7904556 . PMID  33063126. 
  12. ^ Constanze, Nandy; Mrazek, Jan; Stoiber, Heribert (15 de mayo de 2009). "Expresión inducida por el virus de Epstein-Barr de un nuevo ARN de la bóveda humana". Journal of Molecular Biology . 388 (4): 776–784. doi :10.1016/j.jmb.2009.03.031. PMID  19298825.
  13. ^ Persson H, Kvist A, Vallon-Christersson J, Medstrand P, Borg A, Rovira C (2009). "El ARN no codificante de la partícula de bóveda vinculada a la resistencia a múltiples fármacos codifica múltiples ARN pequeños reguladores". Nat Cell Biol . 11 (10): 1268–71. doi :10.1038/ncb1972. PMID  19749744. S2CID  23479631.
  14. ^ "Gen Entrez: citocromo P450".
  15. ^ ab Gopinath, Subash; Wadhwa, Renu; Kumar, Penmetcha (noviembre de 2010). "Expresión de ARN de bóveda no codificante en células malignas humanas y su importancia en la resistencia a la mitoxantrona". Investigación sobre el cáncer molecular . 8 (11): 1536–46. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0242 . PMID  20881010.
  16. ^ Hussain, Shobir; Sajini, Abdulrahim; Blanco, Sandra (25 de julio de 2013). "La metilación de citosina-5 mediada por NSun2 del ARN no codificante de Vault determina su procesamiento en ARN pequeños reguladores". Cell Reports . 4 (2): 255–261. doi :10.1016/j.celrep.2013.06.029. PMC 3730056 . PMID  23871666. 
  17. ^ Stadler, Peter F. Predicción de genes de ARN (PDF) .
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