Antraciclina
Clase de antibióticos
Doxorrubicina como agente intercalante. Dos moléculas de doxorrubicina intercaladas en el ADN. [1]

Las antraciclinas son una clase de fármacos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que se extraen de la bacteria Streptomyces peucetius . [2] [3] [4] Estos compuestos se utilizan para tratar muchos tipos de cáncer, incluidas las leucemias , los linfomas , el cáncer de mama , de estómago , de útero , de ovario , de vejiga y de pulmón . La primera antraciclina descubierta fue la daunorrubicina (nombre comercial Daunomicina), que es producida de forma natural por Streptomyces peucetius , una especie de Actinomycetota . Clínicamente, las antraciclinas más importantes son la doxorrubicina , la daunorrubicina , la epirrubicina y la idarrubicina . [5]

Las antraciclinas se encuentran entre los tratamientos anticancerígenos más eficaces jamás desarrollados y son eficaces contra más tipos de cáncer que cualquier otra clase de agentes quimioterapéuticos. [5] [6] [7] Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad , lo que limita considerablemente su utilidad . También se ha demostrado que el uso de antraciclinas está significativamente asociado con neutropenia febril o grave del ciclo 1. [8] Otros efectos adversos incluyen vómitos.

Los fármacos actúan principalmente intercalándose con el ADN e interfiriendo en el metabolismo del ADN y la producción de ARN. La citotoxicidad se debe principalmente a la inhibición de la topoisomerasa II después de que la enzima induce una rotura en el ADN, impidiendo la religación de la rotura y provocando la muerte celular. La estructura básica de las antraciclinas es la de una molécula tetracíclica con una cadena principal de antraquinona conectada a una fracción de azúcar mediante un enlace glucosídico. Cuando es absorbida por una célula, la estructura de cuatro anillos se intercala entre los pares de bases del ADN mientras que el azúcar se asienta dentro del surco menor e interactúa con los pares de bases adyacentes.

Historia

La daunorrubicina es un fármaco pigmentado de rojo que se descubrió a principios de los años 1960. Fue aislado de una cepa de Streptomyces peucetius por A. Di Marco y colaboradores, que trabajaban para los Laboratorios de Investigación Farmitalia en Italia, quienes lo llamaron daunomicina. [9] Casi al mismo tiempo, Dubost y colaboradores en Francia también descubrieron el compuesto y lo llamaron rubidomicina. [10] La daunorrubicina se adoptó como el nombre internacional. [5] Inicialmente se observó que tenía actividad contra tumores murinos y luego en ensayos clínicos se descubrió que era activo contra leucemia y linfomas .

La doxorrubicina se aisló de una variante mutada de S. peucetius (var. caesius ). Se diferencia de la daunorrubicina solo por la adición de un grupo hidroxilo en la posición del carbono 14. Esta modificación cambia en gran medida la actividad del fármaco, lo que lo hace muy eficaz contra una amplia gama de tumores sólidos, leucemias y linfomas. Es el estándar por el que se juzgan las nuevas antraciclinas. [11] [12] [13] [14] [15]

Las primeras antraciclinas tuvieron tanto éxito que se han producido miles de análogos en un intento de encontrar compuestos con mejores aplicaciones terapéuticas. Solo la epirrubicina y la idarrubicina han sido adoptadas para su uso en todo el mundo. La epirrubicina tiene una actividad similar a la doxorrubicina, sin embargo, tiene efectos secundarios cardiotóxicos reducidos. [16] La idarrubicina es una variante liposoluble de la daunorrubicina y es biodisponible por vía oral. [5] [17]

Varios grupos de investigadores se centraron en el diseño de compuestos que conservasen el cromóforo aromático policíclico de las antraciclinas (lo que favorece la intercalación en el ADN) y sustituyesen el residuo de azúcar por cadenas laterales sencillas. Esto condujo a la identificación de la mitoxantrona, que se clasifica como un compuesto de antracenodiona y se utiliza en la clínica para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. [18] Se ha demostrado que los análogos de disacáridos conservan la actividad anticancerígena y se están investigando más a fondo con respecto a su mecanismo de acción. [19]

Aunque han pasado 50 años desde el descubrimiento de las antraciclinas, y a pesar de los recientes avances en el desarrollo de terapias dirigidas para los cánceres, alrededor del 32% de los pacientes con cáncer de mama, el 57%-70% de los pacientes ancianos con linfoma y el 50-60% de los pacientes con cáncer infantil son tratados con antraciclinas. [4] Algunos cánceres se benefician de los regímenes neoadyuvantes basados ​​en antraciclinas, y estos incluyen cánceres de mama triple negativos que no responden bien a terapias dirigidas debido a la falta de receptores disponibles que puedan ser atacados. [20] En comparación con los pacientes con cáncer de mama no triple negativo, los pacientes con cáncer de mama triple negativo han mostrado una mejor tasa de respuesta y una mayor tasa de respuesta patológica con el uso de antraciclinas, un indicador utilizado para predecir mejores resultados a largo plazo. [20]

Ensayos clínicos

Las antraciclinas siguen siendo unos de los agentes quimioterapéuticos más utilizados, pero su potencial está limitado por sus toxicidades que limitan la dosis. Actualmente, se están realizando muchos estudios en la búsqueda de antraciclinas con mejor eficacia antitumoral o con efectos secundarios reducidos utilizando diferentes sistemas de administración de fármacos basados ​​en la nanotecnología. [21] [22] [23] [24]

Mecanismo de acción

Localización de la doxorrubicina en los núcleos . Localización de la doxorrubicina (rojo) en los núcleos de las células MCF-7 cc10 . La fluorescencia verde representa el lisosoma . [25]

Las antraciclinas han sido ampliamente estudiadas por sus interacciones con componentes celulares y su impacto en los procesos celulares. Esto incluye estudios en células cultivadas y en sistemas animales completos. Se han documentado una gran cantidad de interacciones fármaco-célula en la literatura científica y estas varían con respecto a las propiedades de las células diana, la dosis del fármaco y los intermediarios farmacológicos producidos. Dado que se pueden observar mecanismos de acción artificiales, [26] los siguientes mecanismos que ocurren en concentraciones de fármaco clínicamente relevantes son los más importantes.

Intercalación de ADN

Las antraciclinas son fácilmente absorbidas por las células y localizadas en el núcleo . La fracción cromófora de las antraciclinas tiene una función intercalante y se inserta entre el par de bases adyacentes del ADN. [26] La función intercalante inhibe la síntesis de ADN y ARN en células con alta capacidad de replicación, bloqueando posteriormente los procesos de transcripción y replicación. [26]

Veneno de la topoisomerasa II

Este es, con diferencia, el mecanismo más aceptado para explicar la acción de las antraciclinas, ya que la toxicidad mediada por la topoisomerasa II es evidente en concentraciones de fármacos clínicamente relevantes. [19] [26] La topoisomerasa II es una enzima que crea roturas temporales de ADN de doble cadena (dsADN) y las vuelve a sellar después de controlar la torsión de las superenrollaciones del ADN . Las antraciclinas intercaladas en el ADN forman un complejo ternario estable antraciclina-ADN-topoisomerasa II, "envenenando" así la enzima e impidiendo la religación de las roturas de ADN de doble cadena. [27] Este daño del ADN mediado por la topoisomerasa II promueve posteriormente la detención del crecimiento y recluta la maquinaria de reparación del ADN. Cuando el proceso de reparación falla, las lesiones inician la muerte celular programada . [6]

Especies reactivas de oxígeno

La fracción quinona de las antraciclinas puede experimentar reacciones redox para generar especies reactivas de oxígeno (ROS) excesivas en presencia de enzimas oxidorreductoras como la citocromo P450 reductasa , la NADH deshidrogenasa y la xantina oxidasa . La conversión de quinona en semiquinona produce radicales libres que reaccionan activamente con el oxígeno para generar superóxidos , radicales hidroxilo y peróxidos. [28] [29] Además, la disponibilidad de hierro celular cataliza las reacciones redox y genera aún más ROS. [28] [29] El exceso de ROS que no se puede desintoxicar produce estrés oxidativo, daño al ADN y peroxidación lipídica , lo que desencadena la apoptosis. [28] [29]

Formación de aductos de ADN

Las antraciclinas también pueden formar aductos con el ADN mediante un enlace covalente simple a través de un enlace aminal desde el amino 3' de la daunosamina al amino exocíclico de la guanina. [30] El suministro de formaldehído extracelular mediante profármacos liberadores de formaldehído puede promover la formación de aductos covalentes de ADN. Se ha demostrado que dichos aductos bloquean los factores de transcripción específicos de GpC e inducen respuestas apoptóticas. [30] [31]

Implicaciones clínicas

Los resultados de un metanálisis reciente proporcionan evidencia de que las pacientes con cáncer de mama que presentan duplicación del centrómero 17 o aberraciones en TOP2A , el gen que codifica la topoisomerasa-IIα, se benefician de la quimioterapia adyuvante que incorpora antraciclinas. [32] Esto no incluye subgrupos de pacientes que presentan amplificación de HER2. Las observaciones de este estudio también permiten identificar pacientes en los que las antraciclinas podrían omitirse de forma segura de las estrategias de tratamiento. [32]

Efectos secundarios

La administración de antraciclinas suele ir acompañada de reacciones adversas que limitan su uso en la práctica clínica. Dos de las principales toxicidades limitantes de la dosis de las antraciclinas son la mielosupresión y la cardiotoxicidad . Afortunadamente, la introducción de citocinas terapéuticas permite el tratamiento de la mielosupresión. [29] [21] Por tanto, la lesión cardíaca sigue siendo el principal inconveniente de los agentes anticancerígenos basados ​​en antraciclinas. La cardiotoxicidad en pacientes y ratones se puede mitigar mediante la circulación de hemopexina . [33]

La cardiotoxicidad mediada por antraciclinas depende de la dosis y es acumulativa; el daño al corazón se produce con la primera dosis y luego se acumula con cada ciclo de antraciclina. Se han descrito cuatro tipos de cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas.

Progresión y síntomas de la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas [29] [34]
Tipos de cardiotoxicidadEs hora de la presentaciónSíntomas
AgudoDurante e inmediatamente después de la administración del fármacoVasodilatación, hipotensión, alteraciones transitorias del ritmo cardíaco.
Subcrónico1–3 días después de la administración del medicamentoPericarditis-miocarditis
Crónica tempranaMenos de 1 año después de completar el tratamiento con antraciclinaMiocardiopatía dilatada, miocardiopatía restrictiva (poco común), disfunción contráctil del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca congestiva
Enfermedad crónica de aparición tardía o retardadaMás de 1 año después de completar el tratamiento con antraciclinaMiocardiopatía restrictiva, miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca congestiva

En la clínica, se establece una dosis acumulativa máxima recomendada para las antraciclinas para prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva . [35] Como ejemplo, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva es del 4,7%, 26% y 48% respectivamente cuando los pacientes recibieron doxorrubicina a 400 mg/m 2 , 550 mg/m 2 y 700 mg/m 2 . [4] Por lo tanto, la exposición acumulada de por vida a la doxorrubicina se limita a 400-450 mg/m 2 para reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva a menos del 5%, aunque existe variación en términos de tolerancia a la doxorrubicina entre individuos. [35] Los factores de riesgo que influyen en la extensión de la lesión cardíaca causada por las antraciclinas incluyen variabilidad genética, edad (grupos de edad baja o alta), tratamientos previos con fármacos cardiotóxicos y antecedentes de enfermedades cardíacas. [29] Los niños corren un riesgo particular debido a la actividad de las antraciclinas que puede comprometer el desarrollo del corazón inmaduro. [35]

La lesión cardíaca que se produce en respuesta a las dosis iniciales de antraciclina se puede detectar por un aumento en el nivel de troponina inmediatamente después de la administración. [35] La biopsia también permite la detección temprana de la lesión cardíaca mediante la evaluación de los cambios en la ultraestructura del corazón. [35] Recibir dosis acumuladas de antraciclina causa disfunción del ventrículo izquierdo y con la dosis continua se alcanza un cierto umbral que se puede detectar clínicamente mediante técnicas no invasivas como la ecocardiografía 2D y la obtención de imágenes de frecuencia de deformación . Los avances en el desarrollo de técnicas de obtención de imágenes y biomarcadores más sensibles permiten la detección temprana de la cardiotoxicidad y permiten una intervención cardioprotectora para prevenir la cardiotoxicidad mediada por antraciclina. [35]

La susceptibilidad predominante del corazón a las antraciclinas se debe en parte a una localización mitocondrial preferencial de las antraciclinas. Esto se atribuye a la interacción de alta afinidad entre las antraciclinas y la cardiolipina, un fosfolípido presente en la membrana mitocondrial del corazón, ya que el tejido cardíaco contiene una cantidad relativamente alta de mitocondrias por célula. [29] El tejido cardíaco también tiene una defensa deficiente contra el estrés oxidativo, mostrando un bajo nivel de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa para desintoxicar las ROS mediadas por antraciclinas. [29]

Los mecanismos que explican el daño cardíaco inducido por antraciclinas son complejos y están interrelacionados. Primero se reconoció que estaba relacionado con el estrés oxidativo inducido por las antraciclinas. [29] Ha surgido una explicación más reciente, en la que la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas se debe a la intoxicación por topoisomerasa IIb de antraciclinas, lo que conduce a un estrés oxidativo posterior. [36]

Para reducir el impacto de la lesión cardíaca en respuesta a las antraciclinas, se han explorado algunas estrategias cardioprotectoras. Se han desarrollado y utilizado formulaciones liposomales de antraciclinas (que se analizan a continuación) para reducir el daño cardíaco. [37] Otros análogos de antraciclina nuevos, como la epirrubicina y la idarrubicina, también ofrecen opciones para reducir los eventos cardíacos adversos; estos análogos no han demostrado una actividad anticancerígena superior a los compuestos originales. [6] [35] Un método alternativo de administración de fármacos que implica una infusión continua durante 72 h en comparación con la administración en bolo proporciona cierta protección y se puede utilizar cuando se prevén dosis acumulativas altas. [35]

Cuando se administran antraciclinas por vía intravenosa, puede producirse una extravasación accidental en los lugares de inyección. Se estima que la incidencia de extravasación varía entre el 0,1% y el 6%. [38] La extravasación causa complicaciones graves en los tejidos circundantes con síntomas de necrosis tisular y ulceración de la piel. [38] El dexrazoxano se utiliza principalmente para tratar la postextravasación de antraciclinas actuando como un inhibidor de la topoisomerasa II y como un agente quelante para reducir el estrés oxidativo causado por las antraciclinas. [38] El dexrazoxano también se ha utilizado con éxito como un compuesto cardioprotector en combinación con doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico que han sido tratados con más de 300 mg/m2 de doxorrubicina, así como en pacientes que se prevé que tengan un efecto beneficioso con dosis acumuladas altas de doxorrubicina. [39] [37]

No hay evidencia de alta calidad que confirme si los tratamientos cardioprotectores son efectivos. [40] Los estudios sobre la naturaleza cardioprotectora del dexrazoxano proporcionan evidencia de que puede prevenir el daño cardíaco sin interferir con los efectos antitumorales del tratamiento con antraciclinas. Los pacientes que recibieron dexrazoxano junto con su tratamiento con antraciclinas tuvieron un riesgo reducido de insuficiencia cardíaca en comparación con los tratados con antraciclinas sin dexrazoxano. Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia.

En un estudio piloto se ha utilizado la doxorrubicina radiomarcada como agente para la obtención de imágenes de lesiones de cáncer de mama. Este radioquímico, 99m Tc-doxorrubicina, se localiza en lesiones tumorales mamarias en pacientes femeninas y es un radiofármaco potencial para la obtención de imágenes de tumores de mama. [41]

En algunos casos, las antraciclinas pueden resultar ineficaces debido al desarrollo de resistencia a los fármacos . Puede ser una resistencia primaria (respuesta insensible a la terapia inicial) o una resistencia adquirida (presente después de demostrar una respuesta completa o parcial al tratamiento). [42] La resistencia a las antraciclinas implica muchos factores, pero a menudo está relacionada con la sobreexpresión de la proteína de eflujo de fármacos transmembrana P-glicoproteína (P-gp) o la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MRP1 ), que elimina las antraciclinas de las células cancerosas. [43] [42] Se ha centrado un gran esfuerzo de investigación en el diseño de inhibidores contra MRP1 para volver a sensibilizar a las células resistentes a las antraciclinas, pero muchos de estos fármacos han fracasado durante los ensayos clínicos. [43]

Formulaciones clínicas basadas en liposomas

Los liposomas son vesículas de fosfolípidos de forma esférica que pueden formarse con una o más bicapas lipídicas con fosfolípidos o colesteroles. [45] La capacidad de los liposomas para encapsular compuestos farmacológicos tanto hidrofóbicos como hidrofílicos permitió que los liposomas fueran sistemas de administración de fármacos (DDS) eficientes para administrar una variedad de fármacos en estos nanotransportadores. [45]

Se han desarrollado formulaciones liposomales de antraciclinas para mantener o incluso mejorar la eficacia terapéutica de las antraciclinas y, al mismo tiempo, reducir sus toxicidades limitantes para los tejidos sanos, en particular la cardiotoxicidad. Actualmente, hay dos formulaciones liposomales de doxorrubicina disponibles en las clínicas.

Doxil/Caelyx es el primer DDS liposomal aprobado por la FDA, y se utilizó inicialmente para tratar el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en 1995 y ahora se utiliza para tratar el cáncer de ovario recurrente , el cáncer de mama metastásico con mayor riesgo cardíaco y el mieloma múltiple. [46] [21] [47] La ​​doxorrubicina está encapsulada en un nanotransportador conocido como Stealth o liposomas estabilizados estéricamente, que consisten en liposomas unilamelares recubiertos con polietilenglicol (PEG) de polímero hidrófilo que está unido covalentemente a los fosfolípidos del liposoma. [48] El recubrimiento de PEG sirve como barrera contra la opsonización y la eliminación rápida mientras que el fármaco se retiene de forma estable dentro de los nanotransportadores a través de un gradiente químico de sulfato de amonio. [37] [49] Una ventaja importante de utilizar nanotransportadores como sistema de administración de fármacos es la capacidad de los nanotransportadores de utilizar la vasculatura permeable de los tumores y su drenaje linfático deteriorado a través del efecto EPR. [50]

La concentración plasmática máxima de doxorrubicina libre después de la administración de Doxil es sustancialmente menor en comparación con la doxorrubicina convencional, lo que explica su bajo perfil de cardiotoxicidad. [37] Sin embargo, Doxil puede causar eritrodisestesia palmoplantar (EPP, síndrome de manos y pies) debido a su acumulación en la piel. Doxil tiene una dosis máxima tolerable (MTD) más baja a 50 mg/m2 cada 4 semanas en comparación con la doxorrubicina libre a 60 mg/m2 cada 3 semanas. [37] A pesar de esto, la dosis máxima acumulada de Doxil sigue siendo mayor en comparación con la doxorrubicina debido a sus características cardioprotectoras. [48]

Myocet es otro complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas no pegilados aprobado para su uso en combinación con ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama metastásico como tratamiento de primera línea en Europa y Canadá. La doxorrubicina se carga en los liposomas justo antes de la administración a los pacientes con una dosis única máxima de 75 mg/m2 cada 3 semanas. [48] Myocet tiene una eficacia similar a la doxorrubicina convencional, al tiempo que reduce significativamente la toxicidad cardíaca. [51] [52] [53]

Comparación de características entre Doxil y Myocet
DoxilMiocetReferencias
Composición de los liposomasPEG-fosfolípido

Fosfolípido

Colesterol

Fosfolípido

Colesterol

[37] [54]
Tamaño80 nm – 100 nm150 nm - 250 nm[55]
Método de carga de fármacoGradiente de sal de amonioGradiente de ácido cítrico[37] [54]
FarmacocinéticaDosis: Dosis única de 10 mg/m2 - 20 mg/m2 Concentración plasmática máxima: 7,4 μM – 15,3 μM [a]

Vida media de eliminación: 50,2 h – 54,5 h [b]

Dosis: Dosis única de 60 mg/ m2

Concentración plasmática máxima: 16 μM

Vida media de eliminación: 16,4 h [c]

[37] [56]
Indicación clínicaSarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, cáncer de ovario recurrente y cáncer de mama metastásicoCáncer de mama metastásico[21]

Interacciones adversas con medicamentos

Las interacciones farmacológicas con las antraciclinas pueden ser complejas y pueden deberse al efecto, los efectos secundarios o el metabolismo de la antraciclina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450 u otras oxidasas pueden reducir la depuración de las antraciclinas, prolongando su vida media circulante , lo que puede aumentar la cardiotoxicidad y otros efectos secundarios. [57] Como actúan como antibióticos, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de los tratamientos con cultivos vivos, como la terapia con Bacillus Calmette-Guerin para el cáncer de vejiga. [58] Como actúan como mielosupresores, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de las vacunas al inhibir el sistema inmunológico. [59]

Varias interacciones son de particular importancia clínica. Aunque el dexrazoxano puede utilizarse para mitigar la cardiotoxicidad o el daño por extravasación de las antraciclinas, también puede reducir su eficacia y la recomendación es no iniciar el tratamiento con dexrazoxano tras el tratamiento inicial con antraciclinas. [60] El trastuzumab (un anticuerpo HER2 utilizado para tratar el cáncer de mama) puede aumentar la cardiotoxicidad de las antraciclinas [61] [62] aunque la interacción puede minimizarse implementando un intervalo de tiempo entre la administración de antraciclina y trastuzumab . [63] Los taxanos (excepto docetaxel) pueden disminuir el metabolismo de las antraciclinas, aumentando las concentraciones séricas de antraciclinas. [64] La recomendación es tratar primero con antraciclinas si se requiere un tratamiento combinado con taxanos. [58]

Véase también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2019) (informes de los revisores): Alison Cheong; Sean McGrath; Suzanne Cutts (6 de diciembre de 2018). "Antraciclinas" (PDF) . WikiJournal of Medicine . 5 (1): 1. doi : 10.15347/WJM/2018.001 . ISSN  2002-4436. Wikidata  Q60638523.

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Notas

  1. ^ convertido a molaridad utilizando el peso molecular de la doxorrubicina a 543,52 g/mol
  2. ^ usando como ejemplo a un paciente con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA
  3. ^ tomando como ejemplo a una paciente con cáncer de mama metastásico (en combinación con ciclofosfamida)
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