Antagonista del receptor de vasopresina
Un antagonista del receptor de vasopresina ( ARV ) es un agente que interfiere con la acción de los receptores de vasopresina . Los ARV se utilizan con mayor frecuencia en el tratamiento de la hiponatremia , especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva , cirrosis hepática o SIADH . [1]
Tipos
Vaptanos
Los fármacos "vaptan" actúan bloqueando directamente la acción de la vasopresina en sus receptores ( V 1A , V 1B y V 2 ). Estos receptores tienen una variedad de funciones, los receptores V 1A y V 2 se expresan periféricamente e intervienen en la modulación de la presión arterial y la función renal respectivamente, mientras que los receptores V 1A y V 1B se expresan en el sistema nervioso central. V 1A se expresa en muchas regiones del cerebro y se ha relacionado con una variedad de comportamientos sociales en humanos y animales.
La clase de fármacos vaptán contiene una serie de compuestos con selectividad variable, varios de los cuales ya se encuentran en uso clínico o en ensayos clínicos a partir de 2009. [2] [3] [4]
- No selectivo (mixto V 1A /V 2 )
- V 1A selectivo (V 1 RA)
- V 1B selectivo (V 3 RA)
- V 2 selectivo (V 2 RA)
Somatostatina
La somatostatina es un inhibidor competitivo. [5]
Demeclociclina y litio
La demeclociclina , un antibiótico de tetraciclina, se utiliza a veces para bloquear la acción de la vasopresina en el riñón en la hiponatremia debida a una secreción inadecuadamente alta de vasopresina ( SIADH ), cuando la restricción de líquidos ha fallado. [6] Sin embargo, la demeclociclina no es un antagonista directo de los receptores de vasopresina, sino que inhibe la activación de la cascada intracelular del segundo mensajero de este receptor en el riñón por un mecanismo desconocido. [7] [8]
El litio , como carbonato de litio , posee propiedades similares a las de la demeclociclina sobre la acción de la vasopresina en el riñón, y se utilizó clínicamente antes de la demeclociclina, que la reemplazó en gran medida para esta indicación. [7] [8]
Uso médico
Hiponatremia
Los antagonistas V 2 R se han convertido en un pilar del tratamiento para la hiponatremia euvolémica (es decir, SIADH , hiponatremia posoperatoria ) e hipervolémica (es decir, ICC y cirrosis ). [9] Los V 2 AR previsiblemente causan acuaresis que conduce a un aumento de [Na + ] en la mayoría de los pacientes con hiponatremia debido a SIADH, ICC y cirrosis. El uso óptimo de los VRA aún no se ha determinado, pero se pueden hacer algunas predicciones con una certeza razonable. Para la hiponatremia en pacientes hospitalizados, que no pueden tomar medicación por vía oral o para aquellos en quienes se desea una corrección más rápida de la hiponatremia, el conivaptán (antagonista V 1 /V 2 R) probablemente será el agente preferido. Los antagonistas selectivos V 2 R como tolvaptán , lixivaptán , etc. probablemente serán útiles en pacientes para quienes la terapia oral es adecuada y para formas más crónicas de hiponatremia. [9]
Insuficiencia cardíaca congestiva
La activación neurohormonal característica de la ICC , que incluye un aumento de la renina, la angiotensina, la aldosterona y las catecolaminas, contribuye a la progresión de la ICC. Se ha sugerido que la mortalidad cardiovascular puede reducirse con un AR V2 selectivo, como el tolvaptán, en el grupo de mayor riesgo con deterioro de la función renal o hallazgos congestivos graves. [9] Pero hasta que la FDA autorice su uso en la ICC con o sin hiponatremia acompañante, no se recomiendan los ARV en pacientes con ICC. [9]
Cirrosis
El V 2 RA puede ser particularmente beneficioso en el tratamiento de pacientes con cirrosis hepática avanzada y ascitis . [10] El bloqueo de V 2 R inducirá una acuaresis eficaz y la inhibición de la vasodilatación mediada por V 2 . Esta acuaresis, en combinación con una diuresis , puede proporcionar una terapia potencial para pacientes con ascitis resistente. El antagonismo del receptor V 2 aumenta la concentración plasmática de vasopresina, lo que puede causar hiperestimulación sin oposición del receptor vasoconstrictor V 1 . Dada la hiperestimulación potencial de V 1 R, el V 2 RA puede tener beneficios preventivos secundarios adicionales en pacientes con cirrosis a través de una reducción de la presión portal y una disminución del riesgo de sangrado por varices. [10]
Poliquistosis renal
Los defectos de policistina aumentan el cAMP intracelular , mensajero secundario de la vasopresina que actúa en el receptor V2 , lo que conduce al desarrollo de quistes. [9] Los genes dependientes del cAMP promueven la secreción de líquido en los quistes renales en desarrollo y aumentan la proliferación celular. Los estudios en varios modelos animales de enfermedad renal poliquística han demostrado una reducción en el tamaño del riñón y el volumen del quiste después del tratamiento con un antagonista específico del receptor V2 . [ 9] Actualmente se están realizando ensayos terapéuticos a gran escala de los V2 RA en pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante. [9]
Diabetes insípida nefrogénica
La diabetes insípida nefrogénica congénita (DIN) puede ser resultado de mutaciones de V 2 R o de acuaporina-2 (AQP2). Los antagonistas de V 2 R administrados exógenamente pueden unirse a V 2 R intracelular mal plegado y mejorar el transporte de V 2 R a la membrana celular. [9] Los estudios clínicos en pacientes con DIN ligada al cromosoma X mostraron que el antagonista selectivo de V 1 R relcovaptán (SR49059, Sanofi-Aventis) aumentó significativamente la osmolalidad urinaria y disminuyó el flujo urinario de 24 horas. [9] Por lo tanto, los antagonistas de V 1 R y/o V 2 R pueden servir como chaperonas moleculares para mitigar los defectos de mal plegamiento en pacientes seleccionados con DIN tipo 2. [9]
Referencias
- ^ Palm C, Pistrosch F, Herbrig K, Gross P (julio de 2006). "Antagonistas de la vasopresina como agentes acuaréticos para el tratamiento de la hiponatremia". Am. J. Med . 119 (7 Suppl 1): S87–92. doi :10.1016/j.amjmed.2006.05.014. PMID 16843091.
- ^ Serradeil-Le Gal C, Wagnon J, Valette G, Garcia G, Pascal M, Maffrand JP, Le Fur G (2002). "Capítulo 15 Antagonistas no peptídicos del receptor de vasopresina: Desarrollo de ligandos selectivos y activos por vía oral para los receptores V1a, V2 y V1b". Vasopresina y oxitocina: de los genes a las aplicaciones clínicas . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 139. págs. 197–210. doi :10.1016/S0079-6123(02)39017-4. ISBN 978-0-444-50982-6. Número de identificación personal 12436936.
- ^ Lemmens-Gruber R, Kamyar M (2006). "Antagonistas de la vasopresina". Ciencias de la vida celular y molecular . 63 (15): 1766–79. doi :10.1007/s00018-006-6054-2. PMC 11136164 . PMID 16794787. S2CID 30709102.
- ^ Decaux G, Soupart A, Vassart G (2008). "Antagonistas no peptídicos de la arginina-vasopresina: los vaptanos". Lancet . 371 (9624): 1624–32. doi :10.1016/S0140-6736(08)60695-9. PMID 18468546. S2CID 1245079.
- ^ Inhibición por somatostatina de la adenilato ciclasa estimulada por vasopresina en una línea de células derivadas del riñón cultivadas en un medio definido. FEBS Letters. https://doi.org/10.1016/0014-5793(84)80304-X
- ^ Padfield PL, Hodsman GP, Morton JJ (septiembre de 1978). "Demeclociclina en el tratamiento del síndrome de liberación inapropiada de hormona antidiurética: con medición de la ADH plasmática". Postgrad Med J . 54 (635): 623–7. doi :10.1136/pgmj.54.635.623. PMC 2425217 . PMID 103083.
- ^ ab Ajay K. Singh, Gordon H. Williams (12 de enero de 2009). Libro de texto de nefroendocrinología. Academic Press. págs. 250-251. ISBN 978-0-08-092046-7.
- ^ ab L. Kovács, B. Lichardus (6 de diciembre de 2012). Vasopresina: secreción alterada y sus efectos. Springer Science & Business Media. págs. 179-180. ISBN 978-94-009-0449-1.
- ^ abcdefghij Greenberg A, Verbalis JG (2006). "Antagonistas del receptor de vasopresina". Kidney Int . 69 (12): 2124–30. doi : 10.1038/sj.ki.5000432 . PMID: 16672911.
- ^ ab Ferguson JW, Therapondos G, Newby DE, Hayes PC (2003). "Papel terapéutico del antagonismo del receptor de vasopresina en pacientes con cirrosis hepática". Clin Sci (Londres) . 105 (1): 1–8. doi :10.1042/CS20030062. PMID 12639215.
