Anfirregulina
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

AREG
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasAREG , AR, AREGB, CRDGF, SDGF, anfiregulina
Identificaciones externasOMIM : 104640; MGI : 88068; HomoloGene : 1252; Tarjetas genéticas : AREG; OMA :AREG - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

374

11839

Conjunto

ENSG00000109321

ENSMUSG00000029378

Protección unificada

P15514

P31955

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_001657

NM_009704

RefSeq (proteína)

NP_001648

NP_033834

Ubicación (UCSC)Crónica 4: 74.45 – 74.46 MbCrónica 5: 91.29 – 91.3 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La anfirregulina , también conocida como AREG , es una proteína sintetizada como una glicoproteína transmembrana con 252 aminoácidos y está codificada por el gen AREG . [5] [6] [7] en humanos. [8]

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF). [5]

Es un factor de crecimiento autocrino crítico , así como un mitógeno para astrocitos , células de Schwann y fibroblastos . Es un ligando del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y está relacionado con el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa). Esta proteína interactúa con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para promover el crecimiento de células epiteliales normales.

Papel biológico

AREG es un factor crítico en la acción del estrógeno y el desarrollo ductal de las glándulas mamarias . [9] [10] [11] [12] [13] Se ha descubierto que la anfiregulina es esencial para el desarrollo ductal mamario, como lo demuestra la ausencia de crecimiento ductal en ratones knock out de anfiregulina . [12] Esto es similar a los fenotipos de los ratones knock out de EGFR y ERα , que también muestran ausencia de crecimiento ductal. [12] La anfiregulina se expresa en muchas partes del cuerpo, como ovarios, placenta, páncreas, mamas, pulmones y bazo. La expresión de anfiregulina puede ser inducida por TGF-α, TNF-α, interleucina 1 y prostaglandinas. [14] [15]

Importancia clínica

Papel en la reparación de tejidos

En general, se considera que la anfiregulina forma parte de la resistencia y tolerancia mediada por tipo 2, la última de las cuales se produce al promover el restablecimiento de la integridad tisular después de un daño debido a una inflamación aguda o crónica. Su participación en la reparación tisular se puede explicar por su doble función, ya que la anfiregulina puede inducir señales mitogénicas, pero también puede conducir a la diferenciación celular de las células epiteliales . [16]

Si bien la anfiregulina derivada del epitelio puede promover la reparación de tejidos, se ha descubierto que varias células inmunes la expresan en casos de daño tisular, por lo que la anfiregulina es parte de la comunicación cruzada entre las células inmunes y epiteliales. [16] [17]

Una población de células inmunes que se ha encontrado que aumenta su expresión de anfiregulina después de un daño tisular, es la población de células linfoides innatas 2 (ILC2). Esto se ha observado en varios órganos, como el pulmón, el intestino y la piel. La expresión de anfiregulina por las ILC2 puede ser inducida por la interleucina 33 (IL-33). [18] Además, en las ILC2 derivadas de la piel, la expresión de anfiregulina fue regulada por la interacción del receptor G1 similar a la lectina de células asesinas ( KLRG1 ) con E-cadherina . [19] Después del daño intestinal, las ILC2 intestinales activadas producen anfiregulina que mejora la producción de mucina por las células epiteliales, aumenta la expresión de Claudin-1 y promueve la actividad de las células caliciformes . Estas funciones de la anfiregulina conducen a una mayor fuerza de la unión, así como al fortalecimiento de la capa de moco. [18]

Las células T reguladoras residentes en los tejidos (Tregs) también pueden expresar anfiregulina para promover la reparación tisular. En el músculo esquelético, las células Tregs que expresan el receptor de IL-33 (ST2) tienen un repertorio de receptores de células T (TCR) distinto, [20] y las señales de TCR no parecen ser necesarias para la producción de anfiregulina, pero este proceso puede depender de la vía IL-33/ST2 (o receptor de IL-33) y de la expresión del receptor de interleucina 18 (IL-18R) en las células Tregs residentes en los tejidos. [21] Además, la anfiregulina que se expresa a partir de estas células Tregs puede mejorar aún más su función, formando un ciclo de retroalimentación positiva autocrino . [22] Se han observado Tregs residentes en tejido que expresan anfiregulina en el pulmón, donde la mayoría de ellos son CD44 hi CD62L lo y expresan niveles más altos de CD103 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides (GITR), antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y KLRG1. [21] Se han encontrado en músculos lesionados, donde esta población se ha asociado con la afluencia de eosinófilos , y la producción de anfiregulina podría mejorar la eficiencia de formación de colonias y la diferenciación miogénica de las células satélite del músculo esquelético in vitro , aumentando la curación muscular. [16] En el colon inflamado, los Tregs Gata3 + Helios + también expresan altos niveles de anfiregulina. [23] Además, los Tregs que expresan anfiregulina, junto con el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), CD39 y CD73 , actúan sobre las células parenquimales para promover la reparación y regeneración de tejidos. [21]

Algunas células T no convencionales se han asociado con la promoción de la reparación tisular por anfiregulina de manera directa o indirecta. Después de un daño intestinal, las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) producen anfiregulina que conduce a la renovación de las células epiteliales y mejora la actividad de las células caliciformes. Además, una respuesta pro-reparación por anfiregulina producida por ILC2 y Tregs, que depende de la señalización de IL-33, es inducida por células T gamma delta (γδ) que producen interleucina 17A (IL-17A). Esta correlación entre las células T γδ productoras de IL-17A y la anfiregulina se ha observado en los pulmones y en la mucosa oral. [18]

Soriasis

Las mutaciones en esta proteína codificada están asociadas con un fenotipo de piel similar a la psoriasis . [24] [5] Los niveles circulantes más altos de anfiregulina están asociados con la progresión de AGVHD. [25] [26] [27]

Cáncer

La sobreexpresión de anfiregulina está relacionada con el cáncer de mama, próstata, colon, páncreas, pulmón, bazo y vejiga. [28] [29] [12]

Artritis reumatoide

Parece que la expresión de AREG está relacionada con la proliferación de fibroblastos y la producción de citocinas proinflamatorias interleucina 8 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [30]

Fibrosis

La elevación crónica de los niveles de anfiregulina se ha asociado con la fibrosis en varios órganos. Las ILC2 son impulsoras de la fibrosis hepática, cutánea y pulmonar, y su expresión de interleucina 13 (IL-13) y anfiregulina está implicada en este proceso. [16] Las células Th2 de memoria patógena que expresan anfiregulina también están implicadas en la fibrosis pulmonar. La exposición a los ácaros del polvo doméstico conduce al aumento de las células Th2 de memoria patógena que expresan anfiregulina. Este aumento podría estar relacionado con la señalización IL-33 /ST2, ya que el bloqueo de esta vía provoca una menor producción de anfiregulina. La función de la anfiregulina en la fibrosis de las vías respiratorias está relacionada con los eosinófilos que expresan EGFR, al que se une la anfiregulina, lo que da como resultado la regulación positiva de los genes inflamatorios, incluido Spp1 que codifica la osteopontina. La expresión de osteopontina por los eosinófilos da forma a la patogénesis de la fibrosis pulmonar. [31] Además, la anfiregulina derivada de macrófagos también está involucrada en la fibrosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que se ha descubierto que activa el TGF-β latente a través de la activación del complejo integrina-α V. [16] [32] [33] En el hígado, la necrosis en curso conduce a la activación de las ILC2 hepáticas que liberan anfiregulina junto con IL-13. La liberación de ellas activa las células estrelladas hepáticas que se transforman en miofibroblastos y, en última instancia, promueve la fibrosis hepática. [19]

Inflamación

La anfirregulina forma parte de la respuesta celular tipo 2. [34] Se ha descubierto que la fuente celular de anfirregulina son las células linfoides innatas 2 (ILC2), que dependen de la interleucina 33. Las ILC2 expresaron anfirregulina después del daño tisular de los intestinos y la activación por IL-33. Además, la AREG endógena con IL-33 disminuyó la inflamación intestinal en ratones con recuento normal de linfocitos T y en ratones deficientes. [35]

Referencias

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Lectura adicional

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