Polineuropatía amiloide familiar
Condición médica
Polineuropatía amiloide familiar
Otros nombresPAF
La polineuropatía amiloide familiar tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
EspecialidadNeurología

La polineuropatía amiloide familiar , también llamada amiloidosis hereditaria relacionada con la transtiretina , amiloidosis por transtiretina abreviada también como ATTR (forma hereditaria) o enfermedad de Corino de Andrade , [1] es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante [2] . Es una forma de amiloidosis , y fue identificada y descrita por primera vez por el neurólogo portugués Mário Corino da Costa Andrade , en 1952. [3] La FAP es distinta de la amiloidosis sistémica senil (ASS), que no se hereda, y que se determinó que era la causa principal de muerte del 70% de los supercentenarios a los que se les ha realizado una autopsia . [4] La FAP se puede mejorar con un trasplante de hígado.

Presentación

Generalmente se manifiesta entre los 20 y 40 años de edad, se caracteriza por dolor , parestesias , debilidad muscular y disfunción autonómica . En su estado terminal, se afectan los riñones y el corazón . La FAP se caracteriza por el depósito sistémico de variantes amiloidogénicas de la proteína transtiretina , especialmente en el sistema nervioso periférico , causando una polineuropatía sensitiva y motora progresiva . [ cita requerida ]

Causa

La FAP es causada por una mutación del gen TTR , ubicado en el cromosoma humano 18q12.1-11.2 . [5] La sustitución de valina por metionina en la posición 30 (TTR V30M) es la mutación que se encuentra con mayor frecuencia en la FAP. [1] La proteína transtiretina es un tetrámero. El tetrámero tiene que disociarse en monómeros mal plegados para agregarse en una variedad de estructuras, incluidas las fibrillas amiloides. Debido a que la mayoría de los pacientes son heterocigotos, depositan subunidades de TTR tanto mutantes como de tipo salvaje. [ cita requerida ]

La FAP se hereda de manera autosómica dominante. [2] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma (el cromosoma 18 es un autosoma), y solo una copia del gen defectuoso es suficiente para causar el trastorno, cuando se hereda de un padre que tiene el trastorno. [ cita requerida ]

Diagnóstico

La sospecha clínica de FAP se plantea sobre la base de una historia familiar de neuropatía y un examen físico que muestre signos de neuropatía . El diagnóstico se puede realizar mediante pruebas genéticas para identificar mutaciones en el gen TTR, pero puede incluir otra investigación corroborativa. [6] Las pruebas de conducción nerviosa generalmente muestran una polineuropatía axonal, con afectación sensorial mayor que motora. También pueden ser evidentes mononeuropatías superpuestas, como una mononeuropatía mediana en la muñeca ( síndrome del túnel carpiano ). La electromiografía (EMG) puede mostrar evidencia de denervación y reinervación crónicas. Las pruebas autónomas, incluida la prueba cuantitativa del sudor, pueden revelar la afectación del sistema nervioso autónomo . [7] Ocasionalmente, se puede realizar una biopsia de piel, nervio o músculo, que puede mostrar signos de denervación y depósito de amiloide con respuesta a anticuerpos anti-TTR. [8] Se deben realizar pruebas adicionales para identificar la afectación del corazón o los riñones. [6]

La función sudomotora a través de la conductancia electroquímica de la piel puede proporcionar una medida de la afectación autonómica subclínica. [9] [10]

Tratos

El medicamento tafamidis ha sido aprobado para el tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar por transtiretina en Europa. [11] Los estudios han encontrado que retrasa los problemas neurológicos cuando se inicia temprano. [11] [12] El Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. rechazó el medicamento en junio de 2012, en una votación de 13 a 4. [13] El comité declaró que no había suficiente evidencia que respaldara la eficacia del medicamento y solicitó ensayos clínicos adicionales. [14] En mayo de 2019, la FDA aprobó dos preparaciones de tafamidis para el tratamiento de la miocardiopatía mediada por transtiretina, pero no lo aprobó para el tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar por transtiretina. [15]

En agosto de 2018, la FDA aprobó el patisiran , un tratamiento basado en ARNi , con un costo esperado de hasta 450.000 dólares por año. [16]

En agosto de 2021, seis pacientes con amiloidosis ATTR hereditaria con polineuropatía recibieron dosis de NTLA-2001, basadas en un sistema de edición genética CRISPR . Los investigadores informaron eventos adversos leves y disminuciones en las concentraciones séricas de proteína transtiretina mal plegada a través de la inactivación dirigida. [17]

Eplontersen (Wainua) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2023. [18]

Pronóstico

En ausencia de un trasplante de hígado , la FAP es invariablemente fatal, generalmente en el plazo de una década. La desventaja del trasplante de hígado es que aproximadamente el 10% de los sujetos mueren a causa del procedimiento o de las complicaciones resultantes del procedimiento, que es una forma de terapia génica en la que el hígado que expresa TTR de tipo salvaje y mutante se reemplaza por un hígado que solo expresa TTR de tipo salvaje. Además, los pacientes trasplantados deben tomar inmunosupresores (medicamentos) durante el resto de su vida, lo que puede provocar complicaciones adicionales.

A finales de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el estabilizador cinético de la transtiretina Tafamidis o Vyndaqel, descubierto por Jeffery W. Kelly y desarrollado por la empresa farmacéutica FoldRx (adquirida por Pfizer en 2010) para el tratamiento de la FAP basándose en datos de ensayos clínicos. Tafamidis (20 mg una vez al día) ralentizó la progresión de la FAP durante un período de 36 meses y, lo que es más importante, revirtió la pérdida de peso y el desgaste muscular asociados con la progresión de la enfermedad. [ cita requerida ]

Epidemiología

Esta enfermedad es endémica en las localidades portuguesas de Póvoa de Varzim y Vila do Conde (Caxinas), con más de 1000 personas afectadas, procedentes de unas 500 familias, donde el 70% de las personas desarrollan la enfermedad. Todas las familias portuguesas analizadas presentaron el mismo haplotipo (haplotipo I) asociado a la mutación Met 30. En el norte de Suecia , más concretamente en Skellefteå (se denomina localmente Skelleftesjukan , la enfermedad de Skellefteå), el 1,5% de la población tiene el gen mutado. Hay muchas otras poblaciones en el mundo que presentan la enfermedad tras haberla desarrollado de forma independiente. [ cita requerida ]

La enfermedad tiene cierta prevalencia en Chipre. La edad media de aparición fue de 46 años y se estima que su penetración es del 28%, cifras que difieren de las observadas en las poblaciones portuguesa y sueca. [19]

Referencias

  1. ^ ab Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): amiloidosis hereditaria relacionada con la transtiretina - 105210
  2. ^ ab Ando Y, Ueda M (mayo de 2008). "Nuevos métodos para detectar proteínas amiloidogénicas en la amiloidosis relacionada con la transtiretina". Frontiers in Bioscience . 13 (13): 5548–58. doi :10.2741/3098. PMID  18508604.
  3. ^ Andrade C (septiembre de 1952). "Una forma peculiar de neuropatía periférica; amiloidosis generalizada atípica familiar con afectación especial de los nervios periféricos". Cerebro . 75 (3): 408–27. doi :10.1093/brain/75.3.408. PMID  12978172.
  4. ^ Coles LS, Young RD (mayo de 2012). "Supercentenarios y amiloidosis por transtiretina: la próxima frontera de la prolongación de la vida humana". Medicina preventiva . 54 Suppl (Suppl): S9–11. doi :10.1016/j.ypmed.2012.03.003. PMID  22579241.
  5. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Transtiretina (TTR) - 176300
  6. ^ ab Adams, David; Ando, ​​Yukio; Beirao, João Melo; Coelho, Teresa; Gertz, Morie A.; Gillmore, Julián D.; Hawkins, Philip N.; Lousada, Isabelle; Suhr, Ole B.; Merlini, Giampaolo (6 de enero de 2020). "Recomendaciones de consenso de expertos para mejorar el diagnóstico de amiloidosis ATTR con polineuropatía". Revista de Neurología . 268 (6): 2109–2122. doi : 10.1007/s00415-019-09688-0 . PMC 8179912 . PMID  31907599. 
  7. ^ Kim, Dong Hwee; Zeldenrust, Steven R.; Low, Phillip A.; Dyck, Peter J. (septiembre de 2009). "Anormalidades cuantitativas de la sensación y de las pruebas autonómicas en la polineuropatía por amiloidosis por transtiretina". Muscle & Nerve . 40 (3): 363–370. doi :10.1002/mus.21332. PMC 2735590 . PMID  19618439. 
  8. ^ Shin, Susan C.; Robinson-Papp, Jessica (noviembre de 2012). "Neuropatías amiloides". The Mount Sinai Journal of Medicine, Nueva York . 79 (6): 733–748. doi :10.1002/msj.21352. ISSN  0027-2507. PMC 3531896. PMID 23239211  . 
  9. ^ Lefaucheur, JP; Zouari, HG; Gorram, F.; Nordine, T.; Damy, T.; y Planté-Bordeneuve, V. (2018). "El valor de la medición electroquímica de la conductancia cutánea con Sudoscan® en la evaluación de pacientes con polineuropatía amiloide familiar". Neurofisiología clínica . 129 (8): 1565–1569. doi :10.1016/j.clinph.2018.05.005. PMID 29883834. S2CID 47011006
  10. ^ Castro, J.; Costa, J.; de Castro, I.; y Conceição, I. (2018). "Conductancia electroquímica de la piel en la amiloidosis hereditaria relacionada con la transtiretina V30M: ¿una herramienta prometedora para evaluar la eficacia del tratamiento?". Amiloide . 25 (4): 267–268. doi :10.1080/13506129.2018.1545639. PMID 30773060. S2CID 73476147.
  11. ^ ab Adams, D; Cauquil, C; Labeyrie, C (octubre de 2017). "Polineuropatía amiloide familiar". Current Opinion in Neurology . 30 (5): 481–489. doi :10.1097/WCO.0000000000000476. PMID  28678039. S2CID  4968350.
  12. ^ Scott LJ (agosto de 2014). "Tafamidis: una revisión de su uso en la polineuropatía amiloide familiar". Drugs . 74 (12): 1371–8. doi :10.1007/s40265-014-0260-2. PMID  25022953. S2CID  24612955.
  13. ^ "Vyndaqel (tafamidis meglumine) NDA 202737" (PDF) . División de Productos Neurológicos del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. Archivado desde el original (PDF) el 28 de abril de 2017.
  14. ^ Pihl-Carey K. "La FDA otorga una CRL para el fármaco Vyndaqel de Pfizer contra enfermedades raras". BioWorld . Clarivate Analytics. Archivado desde el original el 2017-12-01 . Consultado el 2012-12-03 .
  15. ^ Comisionado, Oficina del (24 de marzo de 2020). "La FDA aprueba nuevos tratamientos para la enfermedad cardíaca causada por una enfermedad rara grave, la amiloidosis mediada por transtiretina". FDA . Consultado el 25 de enero de 2023 .
  16. ^ "El tratamiento de enfermedades raras con Alnylam costará 450.000 dólares al año". Bloomberg.com . 10 de agosto de 2018 . Consultado el 11 de agosto de 2018 .
  17. ^ Gillmore, Julian D. (5 de agosto de 2021). "Edición genética in vivo con CRISPR-Cas9 para la amiloidosis por transtiretina". The New England Journal of Medicine . 385 (6): 493–502. doi : 10.1056/NEJMoa2107454 . PMID  34215024. S2CID  235722446.
  18. ^ "Eplontersen: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Consultado el 21 de diciembre de 2023 .
  19. ^ Dardiotis, Eftymioe; Koutsou, Panoelitsa; Papanicolaou, Eleni Zamba; Vonta, Ilia; Kladi, Athina; Vassilopoulos, Demetrios; Hadjigeorgiou, Georgios; Christodoulou, Kyproyla; Kyriakides, Theodoros (2009). "Estudio epidemiológico, clínico y genético de la polineuropatía amiloidótica familiar en Chipre". Amiloide . 16 (1): 32–37. doi :10.1080/13506120802676948. PMID  19291512. S2CID  205766147.
  • Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la amiloidosis familiar por transtiretina
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