Activador del plasminógeno de tipo tisular
Proteína implicada en la descomposición de los coágulos sanguíneos.

PLANO
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPLAT , T-PA, TPA, activador del plasminógeno, tipo de tejido
Identificaciones externasOMIM : 173370; MGI : 97610; HomoloGene : 717; Tarjetas Gene : PLAT; OMA :PLAT - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5327

18791

Conjunto

ENSG00000104368

ENSMUSG00000031538

Protección unificada

P00750

P11214

RefSeq (ARNm)

NM_033011
NM_000930
NM_000931
NM_001319189

Número nuevo_008872

RefSeq (proteína)

NP_000921
NP_001306118
NP_127509

NP_032898

Ubicación (UCSC)Crónicas 8:42.17 – 42.21 MbCrónicas 8:23.25 – 23.27 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El activador tisular del plasminógeno , cuyo nombre corto es tPA , es una proteína que facilita la descomposición de los coágulos sanguíneos . Actúa como una enzima para convertir el plasminógeno en su forma activa , la plasmina , la principal enzima responsable de la descomposición de los coágulos. Es una serina proteasa ( EC 3.4.21.68) que se encuentra en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos . El tPA humano está codificado por el gen PLAT y tiene un peso molecular de ~70 kDa en la forma de cadena sencilla. [5]

El tPA se puede fabricar mediante técnicas de biotecnología recombinante , produciendo tipos de activadores tisulares del plasminógeno recombinante ( rtPA ) como la alteplasa , la reteplasa y la tenecteplasa . Estos fármacos se utilizan en medicina clínica para tratar el ictus embólico o trombótico , pero están contraindicados y son peligrosos en casos de ictus hemorrágico y traumatismo craneoencefálico. El antídoto para el tPA en caso de toxicidad es el ácido aminocaproico .

Usos médicos

El tPA se utiliza en algunos casos de enfermedades que cursan con coágulos sanguíneos , como la embolia pulmonar , el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular , en un tratamiento médico llamado trombólisis . El uso más común es para el accidente cerebrovascular isquémico. Puede administrarse sistémicamente, en el caso del infarto agudo de miocardio , el accidente cerebrovascular isquémico agudo y la mayoría de los casos de embolia pulmonar masiva aguda , o administrarse a través de un catéter arterial directamente al sitio de oclusión en el caso de trombos arteriales periféricos y trombos en las venas profundas proximales de la pierna. [6]

Accidente cerebrovascular isquémico

Estadística

Se han realizado 12 ensayos a gran escala y de alta calidad sobre el uso de rtPA en el tratamiento del ictus isquémico agudo. Un metaanálisis de estos ensayos concluyó que el uso de rtPA en las 6 horas siguientes al ictus aumentaba significativamente las probabilidades de estar vivo e independiente en el seguimiento final, en particular en los pacientes tratados en las 3 horas siguientes. Sin embargo, se observó una tasa de mortalidad significativa, principalmente por hemorragia intracraneal a los 7 días, pero la mortalidad posterior no fue significativa entre los pacientes tratados y no tratados. [7]

Se ha sugerido que si el tPA es eficaz en el accidente cerebrovascular isquémico, debe administrarse lo antes posible después del inicio de los síntomas del accidente cerebrovascular , siempre que los pacientes se presenten en un servicio de urgencias de manera oportuna. [7] [8] Muchas directrices nacionales, incluida la AHA, han interpretado esta cohorte de estudios como una sugerencia de que hay subgrupos específicos que pueden beneficiarse del tPA y, por lo tanto, recomiendan su uso dentro de una ventana de tiempo limitada después del evento. Las directrices del protocolo requieren su uso por vía intravenosa dentro de las primeras tres horas del evento, después de lo cual sus perjuicios pueden superar sus beneficios.

Por ejemplo, la directriz de la Red Canadiense de Accidentes Cerebrovasculares establece que "todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo incapacitante que puedan ser tratados dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas deben ser evaluados sin demora para determinar su elegibilidad para el tratamiento" con tPA. [9] La presentación tardía en el servicio de urgencias conduce a una menor elegibilidad; tan solo el 3% de las personas califican para este tratamiento. [10] De manera similar, en los Estados Unidos, la ventana de administración solía ser de 3 horas desde el inicio de los síntomas, pero las pautas más nuevas también recomiendan su uso hasta 4,5 horas después del inicio de los síntomas, dependiendo de la presentación del paciente, el historial médico pasado, las comorbilidades actuales y el uso de medicamentos. [11] El tPA parece mostrar beneficios no solo para las oclusiones de arterias grandes sino también para los accidentes cerebrovasculares lacunares . Dado que el tPA disuelve los coágulos de sangre , existe el riesgo de hemorragia con su uso. [12] [13]

Criterios de administración

Se informa que el uso de tPA en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes que son elegibles para su uso, no tienen contraindicaciones y llegan al centro de tratamiento menos de 3 horas después del inicio de los síntomas, se ha duplicado entre 2003 y 2011. El uso en pacientes con déficits leves, de raza/etnia no blanca y de edad avanzada aumentó. Sin embargo, muchos pacientes que eran elegibles para el tratamiento no lo recibieron. [14] [15]

El tPA también se ha administrado a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo mayores de 90 años. Aunque una pequeña fracción de los pacientes de 90 años o más tratados con tPA para el accidente cerebrovascular isquémico agudo se recuperan, la mayoría de los pacientes tienen un mal pronóstico funcional a los 30 días o mueren. [16] Los nonagenarios pueden evolucionar tan bien como los octogenarios después del tratamiento con tPA intravenoso para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [17] Además, las personas con congelación tratadas con tPA tuvieron menos amputaciones que las que no fueron tratadas con tPA. [18]

Consenso general sobre el uso

Existe consenso entre los especialistas en ACV de que el tPA es el estándar de atención para los pacientes con ACV elegibles, y los beneficios superan los riesgos. Existe un debate significativo, principalmente en la comunidad de medicina de emergencia, sobre la efectividad del tPA recombinante en el ACV isquémico . El Grupo NNT sobre medicina basada en la evidencia concluyó que era inadecuado combinar estos doce ensayos en un solo análisis, debido a la heterogeneidad clínica sustancial (es decir, variaciones en el diseño del estudio, el entorno y las características de la población). [19] Al examinar cada estudio individualmente, el grupo NNT señaló que dos de estos estudios mostraron beneficios para los pacientes a los que se les administró tPA (y eso, utilizando métodos analíticos que creen defectuosos); cuatro estudios mostraron daño y tuvieron que detenerse antes de completarse; y los estudios restantes no mostraron ni beneficio ni daño. Sobre la base de esta evidencia, el Grupo NNT recomendó no utilizar tPA en el ACV isquémico agudo. [19] El Grupo NNT señala que el caso de la ventana de tiempo de 3 horas surge en gran medida del análisis de dos ensayos: NINDS-2 y los resultados del subgrupo de IST-3. "Sin embargo, suponiendo que la administración temprana (0-3 h) es mejor que la administración tardía (3-4,5 h o 4,5-6 h), los resultados del subgrupo IST-3 sugieren un efecto biológico improbable en el que la administración temprana es beneficiosa, la administración 3-4,5 h es perjudicial y la administración 4,5-6 h es nuevamente beneficiosa". [19] De hecho, incluso la publicación original del ensayo IST-3 encontró que los efectos de la ventana de tiempo no eran predictores significativos del resultado (p = 0,61). [20] En el Reino Unido, las preocupaciones de los especialistas en accidentes cerebrovasculares han llevado a una revisión por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [21]

Embolia pulmonar

La embolia pulmonar (coágulos de sangre que se han desplazado a las arterias pulmonares) suele tratarse con heparina , generalmente seguida de warfarina . Si la embolia pulmonar causa una inestabilidad grave debido a la alta presión en el corazón ("EP masiva") y conduce a una presión arterial baja, se recomienda el tPA recombinante. [22] [23] [24]

Activadores tisulares del plasminógeno recombinante (r-tPA)

El tPA se produjo por primera vez mediante técnicas de ADN recombinante en Genentech en 1982. [25]

Los activadores del plasminógeno de tipo tisular se identificaron y aislaron inicialmente a partir de tejidos de mamíferos, tras lo cual se estableció una biblioteca de ADNc con el uso de transcriptasa inversa y ARNm de células de melanoma humano. El ARNm mencionado anteriormente se aisló utilizando inmunoprecipitación basada en anticuerpos . La biblioteca de ADNc resultante se examinó posteriormente mediante análisis de secuencia y se comparó con una biblioteca de genoma completo para confirmar el aislamiento y la precisión de la proteína específica. El ADNc se clonó en un plásmido sintético y se expresó inicialmente en células de E. coli , seguido de células de levadura con resultados exitosos confirmados mediante secuenciación antes de intentarlo en células de mamíferos. Los transformantes se seleccionaron con el uso de metotrexato . El metotrexato fortalece la selección al inhibir la actividad de DHFR , lo que luego obliga a las células a expresar más DHFR (exógeno) y, en consecuencia, más proteína recombinante para sobrevivir. Los transformantes altamente activos se colocaron posteriormente en un fermentador industrial . El tPA que luego se secretó en el medio de cultivo se aisló y se recolectó para uso terapéutico. Para fines farmacéuticos, el tPA fue el primer fármaco farmacéutico producido sintéticamente con el uso de células de mamíferos, específicamente células de ovario de hámster chino ( CHO ). El tPA recombinante se conoce comúnmente como r-tPA y se vende bajo múltiples marcas comerciales. [26] [27]

R-tPA comercial
Nombre del productoNotas
Activase ( Alteplasa )Aprobado por la FDA para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS), embolia pulmonar masiva aguda y dispositivos de acceso venoso central (CVAD). [28]
ReteplasaAprobado por la FDA para el infarto agudo de miocardio , donde tiene una administración más conveniente y una trombólisis más rápida que la alteplasa. Esto se debe a que es un TPA diseñado de segunda generación, por lo tanto, su vida media es de hasta 20 minutos, lo que permite que se administre como una inyección en bolo en lugar de una infusión como la alteplasa. [28]
TenecteplasaIndicado en infarto agudo de miocardio , mostrando menos complicaciones hemorrágicas pero tasas de mortalidad similares después de un año en comparación con Alteplasa. [28]

Interacciones

Se ha demostrado que el activador del plasminógeno tisular interactúa con:

Función

Una ilustración simplificada demuestra la descomposición del coágulo ( fibrinólisis ), con flechas azules que indican estimulación y flechas rojas que indican inhibición.

El tPA y la plasmina son las enzimas clave de la vía fibrinolítica en la que se produce la generación de plasmina mediada por tPA.

El tPA escinde el zimógeno plasminógeno en su enlace peptídico Arg561 - Val562, en la serina proteasa plasmina. [34]

El aumento de la actividad enzimática provoca hiperfibrinólisis , que se manifiesta como sangrado excesivo y/o un aumento de la permeabilidad vascular. [35] La disminución de la actividad conduce a hipofibrinólisis, que puede provocar trombosis o embolia .

Se informó que en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos, la disminución de la actividad de tPA estaba asociada con un aumento en la concentración plasmática de P-selectina. [36]

El activador tisular del plasminógeno también desempeña un papel en la migración celular y la remodelación tisular . [ cita requerida ]

Fisiología y regulación

Mecanismo de acción in vivo del tPA dentro del sistema fibrinolítico. El tPA puede actuar de tres maneras en el cuerpo: (1) captado por el hígado y eliminado a través de receptores en el mismo, (2) inhibido por un inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y posteriormente eliminado del hígado, o (3) a través de la activación del plasminógeno a plasmina para su degradación y dar como resultado un producto de degradación de fibrina. [37] [38]

Una vez en el cuerpo, el tPA puede causar la actividad trombolítica deseada (ver figura), o ser inactivado y eliminado. En el torrente sanguíneo, el tPA tiene una vida media de 4 a 6 minutos. [39] El tPA puede unirse a un inhibidor del activador del plasminógeno, lo que da como resultado la inactivación de su actividad. Luego, el hígado elimina la proteína del torrente sanguíneo. Uno de los receptores específicos responsables de este proceso es una proteína conocida como proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP1) , que elimina el tPA que está unido al inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) . [38] Sin embargo, cuando está presente en una concentración lo suficientemente alta como para contrarrestar los efectos del inhibidor del activador del plasminógeno, el tPA puede unirse al plasminógeno, escindiendo la plasmina unida a él. La plasmina, otro tipo de proteasa , puede unirse a un inhibidor de la plasmina o trabajar para degradar los coágulos de fibrina , que es la principal vía terapéutica. [37]

Plasticidad sináptica

Se sabe que el tPA participa en algunas formas de plasticidad sináptica , en particular la depresión a largo plazo y, en consecuencia, media algunos aspectos de la memoria . [40]

Genética

El activador tisular del plasminógeno es una proteína codificada por el gen PLAT , que se encuentra en el cromosoma 8. La transcripción primaria producida por este gen sufre un empalme alternativo , lo que produce tres ARN mensajeros distintos . [41]

Modelo teórico de longitud completa del t-PA. El dominio de dedo está en rojo, el dominio similar al EGF en verde, los dominios kringle 1 y 2 en azul y amarillo respectivamente, y el dominio de la serina proteasa en magenta.
Una vista de 360 ​​grados de t-PA que muestra su estructura.

Véase también

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  • Activador tisular del plasminógeno de la Asociación Estadounidense del Corazón
  • Ampliar la ventana: estrategias para ganar tiempo en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico - Scientific American (agosto de 2005)
  • Estudio amplía ventana para tratamiento efectivo de accidente cerebrovascular - explicado en YouTube
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