Desarrollo de una vacuna contra el VIH
Vacunaciones en curso que pueden prevenir o tratar las infecciones por VIH
Diversos enfoques para el desarrollo de una vacuna contra el VIH

Una vacuna contra el VIH es una vacuna potencial que podría ser una vacuna preventiva o una vacuna terapéutica , lo que significa que protegería a las personas de ser infectadas con el VIH o trataría a las personas infectadas por el VIH. Se cree que una vacuna contra el VIH podría inducir una respuesta inmunitaria contra el VIH (método de vacunación activa) o consistir en anticuerpos preformados contra el VIH (método de vacunación pasiva). [1]

Dos regímenes de vacunas activas, estudiados en los ensayos RV 144 e Imbokodo, demostraron que pueden prevenir el VIH en algunas personas; sin embargo, la protección se dio en relativamente pocas personas y no fue duradera. Por estas razones, todavía no se ha autorizado la comercialización de ninguna vacuna contra el VIH.

Dificultades en el desarrollo

En 1984, después de que se confirmara que el VIH causaba el SIDA, la Secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos , Margaret Heckler, declaró que en dos años habría una vacuna disponible. [2] Sin embargo, preparar el sistema inmunológico adaptativo para que reconociera las proteínas de la envoltura viral no impidió la adquisición del VIH.

Son muchos los factores que hacen que el desarrollo de una vacuna contra el VIH sea diferente de otras vacunas clásicas (a fecha de 1996): [3]

  • Las vacunas clásicas imitan la inmunidad natural contra la reinfección, como se observa en individuos recuperados de la infección; hay pocos pacientes de SIDA recuperados.
  • La mayoría de las vacunas protegen contra la enfermedad, no contra la infección; la infección por VIH puede permanecer latente durante largos períodos antes de causar el SIDA.
  • Las vacunas más eficaces son las que contienen organismos enteros muertos o vivos atenuados; el VIH-1 muerto no retiene la antigenicidad y el uso de una vacuna de retrovirus vivo plantea problemas de seguridad.

Estructura del VIH

Ciclo de estructura del VIH

Los epítopos de la envoltura viral son más variables que los de muchos otros virus. Además, los epítopos funcionalmente importantes de la proteína gp120 están enmascarados por la glicosilación , la trimerización y los cambios conformacionales inducidos por el receptor, lo que dificulta su bloqueo con anticuerpos neutralizantes.

La ineficacia de las vacunas desarrolladas hasta ahora se debe principalmente a dos factores relacionados:

  • En primer lugar, el VIH es altamente mutable. Debido a la capacidad del virus de responder rápidamente a las presiones selectivas impuestas por el sistema inmunológico, la población de virus en un individuo infectado generalmente evoluciona de manera tal que puede evadir las dos ramas principales del sistema inmunológico adaptativo: la inmunidad humoral ( mediada por anticuerpos ) y la inmunidad celular (mediada por células T ).
  • En segundo lugar, los virus aislados del VIH son en sí muy variables. El VIH se puede clasificar en múltiples subtipos con un alto grado de divergencia genética. Por lo tanto, las respuestas inmunitarias generadas por cualquier vacuna deben ser lo suficientemente amplias como para tener en cuenta esta variabilidad. Es poco probable que una vacuna que carezca de esta amplitud sea eficaz.

Las dificultades para estimular una respuesta de anticuerpos confiable han llevado a intentar desarrollar una vacuna que estimule una respuesta de los linfocitos T citotóxicos . [4] [5]

Otra respuesta a este desafío ha sido crear un único péptido que contenga los componentes menos variables de todas las cepas de VIH conocidas. [6]

Se ha observado que algunos, pero no todos, los individuos infectados por el VIH producen naturalmente anticuerpos ampliamente neutralizantes (BNAbs) que mantienen el virus suprimido, y estas personas permanecen asintomáticas durante décadas . Desde la década de 2010, un candidato principal es VRC01 y BNAbs similares, ya que se han encontrado en múltiples personas no relacionadas. [7] Estos anticuerpos imitan a CD4 y compiten por el sitio de unión de CD4 conservado. Todos estos anticuerpos comparten un origen de línea germinal en la cadena V H , donde solo unos pocos alelos humanos del gen IVIG1-2 pueden producir dicho anticuerpo. [8] Env es una proteína en la superficie del VIH que permite infectar células. Env se extiende desde la superficie de la partícula del virus VIH. La proteína en forma de espiga es "trimérica", con 3 moléculas idénticas, cada una con una región similar a una tapa llamada glicoproteína 120 (gp120) y un tallo llamado glicoproteína 41 (gp41) que ancla Env en la membrana viral. Sólo las porciones funcionales de Env permanecen constantes, pero éstas generalmente están ocultas al sistema inmunológico por la estructura de la molécula. Los análisis de rayos X y la microscopía electrónica de baja resolución han revelado la arquitectura general y algunas características críticas de Env. Pero la obtención de imágenes de mayor resolución de la estructura general de la proteína ha sido difícil debido a su estructura compleja y delicada. Tres nuevos artículos utilizan formas estabilizadas de Env para obtener una imagen más clara del trímero intacto. Un equipo de investigación del NCI dirigido por el Dr. Sriram Subramaniam utilizó criomicroscopía electrónica para examinar la estructura de Env. El estudio apareció el 23 de octubre de 2013 en Nature Structural and Molecular Biology . [9]

Modelo animal

Chimpancés jóvenes del Santuario de Tchimpounga ( República del Congo )

El modelo animal típico para la investigación de vacunas es el mono, a menudo el macaco . Los monos pueden ser infectados con SIV o el SHIV quimérico con fines de investigación. Sin embargo, la vía bien probada de intentar inducir anticuerpos neutralizantes mediante vacunación se ha estancado debido a la gran dificultad de estimular anticuerpos que neutralicen los aislados primarios heterólogos del VIH. [10] Algunas vacunas basadas en la envoltura del virus han protegido a los chimpancés o macacos del desafío con virus homólogos, [11] pero en ensayos clínicos, los humanos que fueron inmunizados con construcciones similares se infectaron después de una exposición posterior al VIH-1. [12]

Existen algunas diferencias entre el VIS y el VIH que pueden plantear desafíos en el uso de un modelo animal. El modelo animal puede ser extremadamente útil, pero a veces controvertido. [13]

Existe un nuevo modelo animal muy similar al del VIH en humanos. La activación inmunitaria generalizada como resultado directo de la muerte de células T CD4+ activadas, realizada en ratones, permite nuevas formas de evaluar el comportamiento del VIH. [14] [15]

La investigación sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (SIV) financiada por el NIAID ha demostrado que la inoculación de una vacuna contra el SIV basada en el citomegalovirus (CMV) en monos da como resultado la contención del virus. Por lo general, la replicación y diseminación del virus se produce en cuestión de días después de la infección, mientras que la activación y el reclutamiento de células T inducidos por la vacuna a los sitios de replicación viral tardan semanas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las vacunas diseñadas para mantener activadas las células T de memoria efectoras podrían perjudicar la replicación viral en su etapa más temprana. [ cita requerida ]

Las vacunas específicas también pueden necesitar modelos animales especializados. Por ejemplo, las vacunas diseñadas para producir anticuerpos de tipo VRC01 requieren la presencia de alelos V H similares a los humanos. En el caso de organismos como los ratones, el alelo humano debe insertarse en su genoma para producir un imitador útil. [16] Los murinos también son animales experimentales en el SIDA y el SIDA murino y el SIDA humano son similares. El análisis inmunológico y los estudios genéticos revelan genes resistentes en el complejo H-2 de los ratones, lo que indica que las diferencias genéticas en los ratones podrían modificar las características de la enfermedad del VIH. El virus defectuoso de la leucemia murina es el principal agente etiológico del SIDA materno, que parece ser capaz de inducir la enfermedad en ausencia de replicación del virus. La proliferación de células diana y la expansión oligoclonal son inducidas por el virus, lo que sugiere una inmunidad reprimida observada en ratones, por lo que se denomina síndrome paraneoplásico. Esto se ve respaldado además por la buena respuesta de los ratones SIDA materno a los agentes antineoplásicos. Este modelo animal es útil para demostrar el surgimiento de nuevas hipótesis sobre el SIDA, incluyendo el papel del VIH defectuoso y la replicación del VIH en la progresión de la enfermedad, y también la importancia de identificar las células diana del VIH in vivo. [17]

Ensayos clínicos

Varias vacunas candidatas se encuentran en distintas fases de ensayos clínicos .

Fase I

La mayoría de los enfoques iniciales se han centrado en la proteína de la envoltura del VIH . Se han evaluado al menos trece candidatos diferentes de envoltura gp120 y gp160 , en los EE. UU. predominantemente a través del Grupo de Evaluación de Vacunas contra el SIDA. La mayoría de las investigaciones se centraron en gp120 en lugar de gp41/gp160, ya que este último es generalmente más difícil de producir y no ofreció inicialmente ninguna ventaja clara sobre las formas gp120. En general, han sido seguros e inmunogénicos en diversas poblaciones, han inducido anticuerpos neutralizantes en casi el 100% de los receptores, pero rara vez indujeron linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL). Las preparaciones de envoltura derivadas de mamíferos han sido mejores inductores de anticuerpos neutralizantes que los candidatos producidos en levaduras y bacterias. Aunque el proceso de vacunación implicó muchas inyecciones repetidas de " refuerzo ", fue un desafío inducir y mantener los altos títulos de anticuerpos anti-gp120 necesarios para tener alguna esperanza de neutralizar una exposición al VIH. [ cita requerida ]

La disponibilidad de varios vectores recombinantes de la viruela del canario ha proporcionado resultados interesantes que pueden resultar generalizables a otros vectores virales . El aumento de la complejidad de los vectores de la viruela del canario mediante la inclusión de más genes/epítopos ha aumentado el porcentaje de voluntarios que tienen CTL detectables en mayor medida que el aumento de la dosis del vector viral. Los CTL de los voluntarios fueron capaces de matar células mononucleares de sangre periférica infectadas con aislados primarios de VIH, lo que sugiere que los CTL inducidos podrían tener importancia biológica. Además, las células de al menos algunos voluntarios fueron capaces de matar células infectadas con VIH de otros clados, aunque el patrón de reconocimiento no fue uniforme entre los voluntarios. El vector de la viruela del canario es la primera vacuna candidata contra el VIH que ha inducido respuestas de CTL funcionales de clado cruzado. El primer ensayo de fase I de la vacuna candidata en África se lanzó a principios de 1999 con voluntarios ugandeses. El estudio determinó hasta qué punto los voluntarios ugandeses tienen CTL activos contra los subtipos de VIH prevalentes en Uganda, A y D. En 2015, un ensayo de fase I llamado HVTN 100 en Sudáfrica probó la combinación de un vector de viruela del canario ALVAC y una proteína gp120 adaptada para el subtipo C del VIH común en el África subsahariana, con el adyuvante MF59. Aquellos que recibieron el régimen de vacuna produjeron fuertes respuestas inmunitarias desde el principio y el régimen fue seguro. [18]

Otras estrategias que han avanzado hasta la fase I de ensayos en personas no infectadas incluyen péptidos, lipopéptidos , ADN , un vector atenuado de Salmonella , p24, etc. En concreto, se buscan vacunas candidatas que induzcan uno o más de los siguientes efectos:

En 2011, investigadores del Centro Nacional de Biotecnología de Madrid dieron a conocer los datos del ensayo clínico de fase I de su nueva vacuna, MVA-B . La vacuna indujo una respuesta inmunológica en el 92% de los sujetos sanos. [20]

En 2016, se publicaron los resultados del primer ensayo clínico en fase I en humanos de una vacuna de VIH-1 completa inactivada, SAV001 . El VIH utilizado en la vacuna fue inactivado química y físicamente mediante radiación. El ensayo, realizado en Canadá en 2012, demostró un buen perfil de seguridad y generó anticuerpos contra el VIH-1. [21] Según el Dr. Chil-Yong Kang de la Facultad de Medicina y Odontología Schulich de la Universidad Western en Canadá, el desarrollador de esta vacuna, los anticuerpos contra gp120 y p24 aumentaron a 8 y 64 veces, respectivamente, después de la vacunación. [22]

La línea de investigación VRC01 produjo un antígeno "eOD-GT8" que expone específicamente el sitio de unión de CD4 para la inmunización, refinado con el tiempo para exponer menos de los otros sitios. [23] Como resulta que la mayoría (pero no todos) [8] humanos tienen los alelos necesarios, el problema se trasladó al método de administración. En 2021, después de resultados prometedores en pruebas con ratones y primates, los científicos anunciaron que planean realizar un ensayo de fase 1 de una vacuna de ARNm contra el VIH si se confirma que una vacuna más desarrollada (a través de su "plataforma de ARNm VLP env-gag" que contiene eOD-GT8 [24] ) es segura y eficaz. [25] [26] El 17 de enero de 2022, IAVI y Moderna lanzaron un ensayo de fase I de una vacuna contra el VIH con tecnología de ARNm. [27] El 14 de marzo de 2022, los Institutos Nacionales de Salud informaron que habían lanzado un "ensayo clínico de tres vacunas de ARNm contra el VIH". Se espera que el ensayo de fase uno concluya en julio de 2023. [ cita requerida ]

Fase II

Vacunas preventivas contra el VIH

  • Una vacuna recombinante contra el VIH, el adenovirus-5 (llamada V520), se probó en dos estudios de fase 2b, Phambili y STEP. El 13 de diciembre de 2004, comenzó el reclutamiento para el estudio STEP , un ensayo clínico de fase II de 3.000 participantes de una nueva vacuna contra el VIH, en sitios de América del Norte, América del Sur, el Caribe y Australia. [28] El ensayo fue cofinanciado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), que es una división de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y la compañía farmacéutica Merck & Co. Merck desarrolló V520 para estimular la inmunidad celular específica del VIH, que incita al cuerpo a producir células T que matan las células infectadas por el VIH. En ensayos previos más pequeños, se encontró que esta vacuna era segura, debido a la falta de efectos adversos en los participantes. La vacuna mostró respuestas inmunitarias celulares inducidas contra el VIH en más de la mitad de los voluntarios. [29] V520 contiene un adenovirus debilitado que sirve como portador de tres genes del subtipo B del VIH ( gag, pol y nef ). El subtipo B es el subtipo de VIH más prevalente en las regiones de los sitios de estudio. Los adenovirus se encuentran entre las principales causas de enfermedades del tracto respiratorio superior, como el resfriado común . Debido a que la vacuna contiene solo tres genes del VIH alojados en un adenovirus debilitado, los participantes del estudio no pueden infectarse con el VIH ni contraer una infección respiratoria a causa de la vacuna. En septiembre de 2007 se anunció que el ensayo de V520 se detendría después de determinar que la vacunación con V520 parecía estar asociada con un mayor riesgo de infección por VIH en algunos receptores. [30] El problema más importante al que se enfrenta el adenovirus recombinante que se utilizó es la alta prevalencia de anticuerpos específicos del adenovirus como resultado de la exposición previa al adenovirus. Los vectores de adenovirus y muchos otros vectores virales que se utilizan actualmente en las vacunas contra el VIH inducirán una respuesta inmunitaria de memoria rápida contra el vector. Esto da como resultado un impedimento para el desarrollo de una respuesta de células T contra el antígeno insertado (antígenos del VIH) [31]. Los resultados del ensayo motivaron la reexaminación de las estrategias de desarrollo de vacunas. [32]
  • HVTN 505 , un estudio de fase IIb, se inició en 2009 pero se detuvo en 2013 debido a que no cumplía con los requisitos de inutilidad.
  • Se han clonado en el laboratorio anticuerpos potencialmente neutralizantes (anticuerpos monoclonales) y se están probando en ensayos clínicos de vacunación pasiva . [24] En mayo de 2016, se lanzaron los ensayos de prevención mediada por anticuerpos (AMP) (HVTN 703 y HVTN 704), los primeros ensayos de fase IIb de un anticuerpo monoclonal para la prevención del VIH. HVTN 703 y HVTN 704 encontraron que el anticuerpo monoclonal VRC01, que se dirige al sitio de unión de CD4, no fue capaz de prevenir la adquisición del VIH. [33]
  • En 2017, Janssen y la HVTN lanzaron el ensayo de fase IIb llamado HVTN 705/Imbokodo, que prueba la vacuna de vector mosaico Ad26.Mos4.HIV y las vacunas Clade C gp140 con adyuvante de fosfato de aluminio, que están diseñadas para prevenir la infección de todos los subtipos de VIH en todo el mundo. [34] En 2021, el NIH anunció que el estudio de fase 2b de Imbokodo no proporcionó una reducción estadísticamente significativa en la infección por VIH. [35]
  • En 2019, se determinó que Terevac-VIH, una vacuna de Cuba, había pasado la primera etapa de ensayos clínicos después de dos años y pasó a la segunda etapa de desarrollo. [36] [37]

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Biosantech desarrolló una vacuna terapéutica llamada Tat Oyi, que ataca a la proteína tat del VIH. Se probó en Francia en un ensayo de fase I/II a doble ciego con 48 pacientes VIH positivos que habían alcanzado la supresión viral con la terapia antirretroviral de gran actividad y luego dejaron de tomar antirretrovirales después de recibir la vacuna intradérmica Tat Oyi. [38]

Fase III

Vacunas preventivas contra el VIH

Todavía no hay vacunas preventivas pasivas contra el VIH que hayan alcanzado la Fase III, pero algunos candidatos a vacunas preventivas activas contra el VIH ya han entrado en la Fase III.

  • En febrero de 2003, VaxGen anunció que su vacuna AIDSVAX B/E había sido un fracaso en América del Norte porque no había una reducción estadísticamente significativa de la infección por VIH dentro de la población estudiada.
  • AIDSVAX B/E fue un componente, junto con ALVAC, del ensayo de la vacuna RV 144 en Tailandia que mostró una eficacia parcial en la prevención del VIH. Las vacunas AIDSVAX B/E y ALVAC estaban dirigidas a la parte gp120 de la envoltura del VIH. El estudio involucró a 16.395 participantes que no estaban infectados por el VIH, 8197 de los cuales recibieron un tratamiento que consistía en dos vacunas experimentales dirigidas a los tipos B y E del VIH que prevalecen en Tailandia, mientras que 8198 recibieron un placebo. Los participantes se sometieron a pruebas de VIH cada seis meses durante tres años. Después de tres años, el grupo de la vacuna tuvo tasas de infección por VIH reducidas en aproximadamente un 30% en comparación con las del grupo placebo. Sin embargo, después de tener en cuenta a las siete personas que ya tenían VIH antes de vacunarse (dos en el grupo placebo, cinco en el grupo de la vacuna) la diferencia fue del 26%. [39] Se descubrió que los participantes que recibieron vacunas en el ensayo RV 144 que produjeron anticuerpos IgG contra el bucle V2 de la envoltura externa del VIH tenían un 43% menos de probabilidades de infectarse que los que no las recibieron, mientras que la producción de IgA se asoció con un riesgo de infección un 54% mayor que los que no produjeron los anticuerpos (pero no peor que el placebo). Los virus recolectados de los participantes vacunados tenían mutaciones en la región V2. Las pruebas de una vacuna contra el SIV en monos encontraron una mayor resistencia al SIV en animales que producían anticuerpos contra esta región. Por lo tanto, se espera que la investigación futura se centre en la creación de vacunas diseñadas para provocar una reacción de IgG contra el bucle V2. [40]
  • En 2020, el ensayo de fase IIb-IIIEl estudio HVTN 702 /"Uhambo" determinó que las vacunas ALVAC/gp120/MF59 eran seguras y no causaban daño, pero no tenían eficacia en la prevención del VIH enSudáfrica. Las vacunaciones con el régimen de vacunas Uhambo comenzaron a fines de 2016 y se detuvieron a principios de 2020.[41]
  • En 2020, el régimen de vacuna Ad26.Mos4.HIV más gp140 del clado C adyuvado entró en un ensayo de fase III llamado HVTN 706/"Mosaico". El régimen es una combinación de una vacuna de vector de adenovirus diseñada contra múltiples cepas globales del VIH y una vacuna proteica. [42] El ensayo finalizó en enero de 2023 debido a su ineficacia. [43]

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Ninguna vacuna terapéutica candidata contra el VIH ha llegado aún a la fase 3 de pruebas.

Ciencias económicas

Un informe de julio de 2012 del Grupo de Trabajo de Seguimiento de Recursos sobre Vacunas contra el VIH y Microbicidas estima que en 2011 se invirtieron 845 millones de dólares en investigación sobre vacunas contra el VIH. [44]

Las cuestiones económicas que plantea el desarrollo de una vacuna contra el VIH incluyen la necesidad de un compromiso de compra anticipado (o compromisos de mercado anticipados ) porque, una vez desarrollada una vacuna contra el SIDA, los gobiernos y las ONG pueden estar en condiciones de rebajar el precio hasta el costo marginal . [45]

Clasificación de las posibles vacunas

En teoría, cualquier posible vacuna contra el VIH debe inhibir o detener el ciclo de replicación del virión del VIH. [46] Los objetivos de una vacuna podrían ser las siguientes etapas del ciclo del virión del VIH:

  • Estadio I. Estado libre
  • Etapa II. Fijación
  • Etapa III. Penetración
  • Etapa IV. Descubrimiento
  • Etapa V. Replicación
  • Etapa VI. Ensamblaje
  • Etapa VII. Liberación

Por lo tanto, la siguiente lista comprende los posibles enfoques actuales para una vacuna contra el VIH:

Filtración de viriones de la sangre (Etapa I)

  • Enfoques biológicos, químicos y/o físicos para eliminar los viriones del VIH de la sangre.

Métodos para capturar el virión (estadios I-III, VI, VII)

  • Fagocitosis de los viriones del VIH.
  • Captura de viriones del VIH mediante métodos químicos u orgánicos (creación de cualquier piel o membrana adicional alrededor del virión)
  • Adhesiones químicas u orgánicas al virión

Enfoques para destruir o dañar el virión o sus partes (estadio I-VII)

Aquí, "daño" significa inhibir o detener la capacidad del virión para procesar cualquiera de las fases II-VII . A continuación, se muestran las diferentes clasificaciones de los métodos:

  • Por naturaleza del método:
    • Métodos físicos ( Etapa I-VII )
    • Métodos químicos y biológicos ( Etapa I-VII )
  • Al dañar el objetivo de la estructura del virión del VIH : [47] [48]

Bloqueo de la replicación (Etapa V)

  • Inserción en sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a la gp120 . Hipotéticamente, pueden ser fragmentos de membranas de células CD4 con receptores. También se puede utilizar cualquier alternativa química y orgánica (con capacidad de unirse a la gp120) de estos receptores.
  • Inserción en la sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a los receptores de las células CD4.

Enfoques biológicos, químicos o físicos para inhibir el proceso de fases.

  • Enfoque biológico, químico o físico para inhibir la adhesión, penetración, desprendimiento, integración, replicación, ensamblaje y/o liberación.

Inhibición de la funcionalidad de las células infectadas (estadio VI-VII)

Inhibir las funciones vitales de las células infectadas:

  • Inhibir el metabolismo de las células infectadas.
  • Inhibir el intercambio de energía de las células infectadas.

Trabajo futuro

Se ha informado de que los pacientes con VIH coinfectados con el virus GBC (GBV-C), también llamado virus de la hepatitis G, pueden sobrevivir más tiempo que aquellos que no tienen GBV-C, pero los pacientes pueden ser diferentes en otros aspectos. El GBV-C es potencialmente útil en el desarrollo futuro de una vacuna contra el VIH. [51]

Las vacunas vivas atenuadas tienen un gran éxito contra la polio, el rotavirus y el sarampión, pero no se han probado contra el VIH en humanos. La reversión al virus vivo ha sido una preocupación teórica de seguridad que hasta la fecha ha impedido el desarrollo clínico de una vacuna viva atenuada contra el VIH-1. Los científicos están investigando nuevas estrategias para desarrollar una vacuna viva atenuada contra el VIH-1 no virulenta. Por ejemplo, se ha creado una forma genéticamente modificada del VIH en la que los codones del virus (una secuencia de tres nucleótidos que forman el código genético) se manipulan para que dependan de un aminoácido no natural para la traducción adecuada de la proteína, lo que le permite replicarse. Debido a que este aminoácido es extraño para el cuerpo humano, el virus no puede reproducirse. [52] Evidencias recientes sugieren el uso de células CAR NK universales contra el VIH [53] [54]

Véase también

Referencias

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  • Grupo de Acción de Tratamiento
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