Vía no mevalonato

La vía no mevalonato —que también aparece como la vía independiente del mevalonato y la vía 2- C -metil- D -eritritol 4-fosfato/1-desoxi- D -xilulosa 5-fosfato ( MEP/DOXP ) —es una vía metabólica alternativa para la biosíntesis de los precursores isoprenoides pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP). [1] [2] [3] El nombre actualmente preferido para esta vía es la vía MEP , ya que MEP es el primer metabolito comprometido en la ruta a IPP .

Biosíntesis de precursores de isoprenoides

La vía del mevalonato (vía MVA o vía de la HMG-CoA reductasa ) y la vía MEP son vías metabólicas para la biosíntesis de precursores de isoprenoides: IPP y DMAPP. Mientras que las plantas utilizan tanto la vía MVA como la MEP, la mayoría de los organismos solo utilizan una de las vías para la biosíntesis de precursores de isoprenoides. En las células vegetales, la biosíntesis de IPP/DMAPP a través de la vía MEP tiene lugar en orgánulos de plástidos , mientras que la biosíntesis a través de la vía MVA tiene lugar en el citoplasma. [4] La mayoría de las bacterias gramnegativas, las cianobacterias fotosintéticas y las algas verdes utilizan solo la vía MEP. [5] Las bacterias que utilizan la vía MEP incluyen patógenos importantes como Mycobacterium tuberculosis . [6]

El IPP y el DMAPP sirven como precursores para la biosíntesis de moléculas isoprenoides (terpenoides) utilizadas en procesos tan diversos como la prenilación de proteínas , el mantenimiento de la membrana celular , la síntesis de hormonas , el anclaje de proteínas y la N -glicosilación en los tres dominios de la vida. [ cita requerida ] En los organismos fotosintéticos, los precursores derivados de MEP se utilizan para la biosíntesis de pigmentos fotosintéticos, como los carotenoides y la cadena fitol de la clorofila y los pigmentos que captan luz. [5]

Se han diseñado bacterias como Escherichia coli para que coexpresen genes de biosíntesis de las vías MEP y MVA . [7] La ​​distribución de los flujos metabólicos entre las vías MEP y MVA se puede estudiar utilizando isotopómeros de 13 C-glucosa . [8]

Reacciones de la vía no mevalonato en la biosíntesis de isoprenoides. Redibujado textualmente a partir del esquema de Qidwai y colaboradores [Fig. 2]. [9] Nótese que las abreviaturas de las enzimas en esta figura no son estándar (cf. Eisenreich et al. [10] ), pero se presentan aquí y se reproducen en la tabla para permitir que los dos conjuntos de datos se utilicen juntos.

Reacciones

Las reacciones de la vía MEP son las siguientes, tomadas principalmente de Eisenreich y colaboradores, excepto donde las etiquetas en negrita son abreviaturas locales adicionales para ayudar a conectar la tabla con el esquema anterior: [10] [9]

ReactivosEnzimaProducto
Piruvato ( Pyr ) y gliceraldehído 3-fosfato ( G3P )Sintetasa DOXP (Dxs; DXP )1-Desoxi-D-xilulosa 5-fosfato (DOXP; DXP )
DOXP ( DXP )DXP reductoisomerasa (Dxr, IspC; DXR )2-C-metileritritol 4-fosfato (MEP)
Diputado europeo2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato citidiltransferasa (YgbP, IspD; CMS )4-difosfocitidil-2-C-metileritritol (CDP-ME)
CDP-ME4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol quinasa (YchB, IspE; CMK )4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol 2-fosfato (CDP-MEP)
Diputado europeo del CDP2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato sintasa ( YgbB , IspF; MCS )2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato (MEcPP)
MEcPPSintetasa HMB-PP (GcpE, IspG; HDS )Pirofosfato de (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enilo (HMB-PP)
HMB-PPHMB-PP reductasa (LytB, IspH; HDR )Pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP)

Investigación sobre inhibición y otras vías

La Dxs, la primera enzima de la vía, es inhibida por retroalimentación por los productos IPP y DMAPP. La Dxs es activa como un homodímero y el mecanismo preciso de inhibición enzimática ha sido debatido en el campo. Se ha propuesto que la IPP/DMAPP compiten con el cofactor TPP. [11] Un estudio más reciente sugirió que la IPP/DMAPP desencadena la monomerización y la posterior degradación de la enzima, a través de la interacción con un sitio de interacción de monómero que difiere del sitio activo de la enzima . [12]

La DXP reductoisomerasa (también conocida como: DXR, DOXP reductoisomerasa, IspC, MEP sintasa) es una enzima clave en la vía MEP. Puede ser inhibida por el producto natural fosmidomicina , que se está estudiando como punto de partida para desarrollar un fármaco candidato antibacteriano o antipalúdico. [13] [14] [15]

El intermediario, HMB-PP , es un activador natural de las células T humanas Vγ9/Vδ2 , la principal población de células T γδ en la sangre periférica, y células que "juegan un papel crucial en la respuesta inmune a los patógenos microbianos". [16]

  • Inhibidores de IspH: vía metabólica no mevalonato que es esencial para la mayoría de las bacterias pero que está ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, llamada metil-D-eritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas y, por lo tanto, serán útiles en la mayoría de las bacterias resistentes a los antibacterianos. [17]

Ingeniería metabólica de la vía MEP/No mevalonato

La vía MEP ha sido ampliamente estudiada y diseñada por Escherichia coli , una especie microbiana comúnmente utilizada para investigación y aplicación en laboratorio. [18] IPP y DMAPP, los productos de la vía MEP pueden usarse como sustratos para la producción heteróloga de terpenoides con alto valor para su aplicación en la industria farmacéutica y química. Tras la expresión de genes heterólogos de diferentes organismos, la producción de terpenoides como limoneno , bisaboleno e isopreno podría lograrse en diferentes chasis microbianos. [19] [20] [21] [22] Los estudios que sobreexpresan diferentes genes de biosíntesis de la vía revelaron que la expresión de Dxs e Idi, que catalizan el primer y último paso de la vía MEP, podría aumentar significativamente el rendimiento de los terpenoides derivados de MEP. [19] [22] Dxs como la primera enzima de la vía representa un cuello de botella para el flujo de carbono que entra en la vía. El Idi, que interconvierte IPP en DMAPP y viceversa, parece ser importante para proporcionar el sustrato respectivo que se necesita tras la introducción de un sumidero de carbono heterólogo en cepas modificadas genéticamente. Se ha realizado una gran cantidad de trabajo de ingeniería metabólica sobre la vía MEP en cianobacterias , microbios fotoautotróficos que pueden asimilar el dióxido de carbono de la atmósfera en varios metabolitos que contienen carbono, incluidos los terpenoides. [20] [19] [21] Para la biotecnología, las cianobacterias son, por tanto, una plataforma atractiva para la producción sostenible de compuestos de alto valor.

Referencias

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