Angiopoyetina
Familia de proteínas
angiopoyetina 1
Identificadores
SímboloANGPT1
Gen NCBI284
HGNC484
OMI601667
Secuencia de referenciaNM_001146
Protección unificadaQ15389
Otros datos
LugarCrónica 8 q22.3-8q23
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
angiopoyetina 2
Estructura cristalina del dominio de unión del receptor de angiopoyetina-2 humano. [1]
Identificadores
SímboloANGPT2
Gen NCBI285
HGNC485
OMI601922
Secuencia de referenciaNM_001147
Protección unificadaO15123
Otros datos
LugarCap. 8 pág. 23
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La angiopoyetina es parte de una familia de factores de crecimiento vascular que desempeñan un papel en la angiogénesis embrionaria y posnatal . La señalización de la angiopoyetina se corresponde más directamente con la angiogénesis, el proceso por el cual se forman nuevas arterias y venas a partir de vasos sanguíneos preexistentes. La angiogénesis se produce a través de la brotación, la migración de células endoteliales, la proliferación y la desestabilización y estabilización de los vasos. Son responsables del ensamblaje y desensamblaje del revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos. [2] Las citocinas de angiopoyetina están involucradas en el control de la permeabilidad microvascular, la vasodilatación y la vasoconstricción mediante la señalización de las células del músculo liso que rodean los vasos. [3] En la actualidad, hay cuatro angiopoyetinas identificadas: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 y ANGPT4 . [4]

Además, hay una serie de proteínas que están estrechamente relacionadas con las angiopoyetinas ( proteína relacionada con la angiopoyetina 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ). [5]

La angiopoyetina-1 es fundamental para la maduración, adhesión, migración y supervivencia de los vasos sanguíneos. La angiopoyetina-2, por otro lado, promueve la muerte celular y altera la vascularización. Sin embargo, cuando se combina con factores de crecimiento endotelial vascular, o VEGF , puede promover la neovascularización. [6]

Estructura

Estructura de la proteína angiopoyetina. Está formada por el dominio de supergrupo del extremo N , la región de enlace, el dominio enrollado central y el sitio de unión en el extremo C.

Estructuralmente, las angiopoyetinas tienen un dominio de superagrupamiento N-terminal , un dominio enrollado central, una región de enlace y un dominio relacionado con el fibrinógeno C-terminal responsable de la unión entre el ligando y el receptor. [6]

La angiopoyetina-1 codifica un polipéptido de 498 aminoácidos con un peso molecular de 57 kDa, mientras que la angiopoyetina-2 codifica un polipéptido de 496 aminoácidos. [7]

Sólo los grupos/multímeros activan los receptores

La angiopoyetina-1 y la angiopoyetina-2 pueden formar dímeros, trímeros y tetrámeros. La angiopoyetina-1 tiene la capacidad de formar multímeros de orden superior a través de su dominio de superagrupamiento. Sin embargo, no todas las estructuras pueden interactuar con el receptor de tirosina quinasa. El receptor solo puede activarse a nivel de tetrámero o superior. [6]

Mecanismos específicos

Camino de amarre

Las interacciones colectivas entre las angiopoyetinas, las tirosina quinasas receptoras , los factores de crecimiento endotelial vascular y sus receptores forman las dos vías de señalización: Tie-1 y Tie-2 . Las dos vías de los receptores reciben su nombre como resultado de su papel en la mediación de las señales celulares al inducir la fosforilación de tirosinas específicas. Esto, a su vez, inicia la unión y activación de enzimas intracelulares posteriores , un proceso conocido como señalización celular.

Empate-2

La señalización Tie-2/Ang-1 activa la integrina β1 y la N- cadherina en las células LSK-Tie2+ y promueve las interacciones de las células madre hematopoyéticas (HSC) con la matriz extracelular y sus componentes celulares. Ang-1 promueve la quiescencia de las HSC in vivo. Esta quiescencia o ciclo celular lento de las HSC inducido por la señalización Tie-2/Ang-1 contribuye al mantenimiento de la capacidad de repoblación a largo plazo de las HSC y a la protección del compartimento de las HSC de diversos estreses celulares. La señalización Tie-2/Ang-1 desempeña un papel fundamental en las HSC que se requiere para el mantenimiento y la supervivencia a largo plazo de las HSC en la médula ósea. En el endostio , la señalización Tie-2/Ang-1 se expresa predominantemente en células osteoblásticas . [8] Aunque hay un gran debate sobre qué receptores TIE específicos median las señales posteriores a la estimulación de la angiogénesis, está claro que TIE-2 es capaz de activarse como resultado de la unión de angiopoyetinas.

Las proteínas de angiopoyetina 1 a 4 son todas ligandos para los receptores Tie-2. Tie-1 heterodimeriza con Tie-2 para mejorar y modular la transducción de señales de Tie-2 para el desarrollo y la maduración vascular. Estos receptores de tirosina quinasa se expresan típicamente en células endoteliales vasculares y macrófagos específicos para respuestas inmunitarias. [6] La angiopoyetina-1 es un factor de crecimiento producido por células de soporte vascular, pericitos especializados en el riñón y células estrelladas hepáticas (ITO) en el hígado. Este factor de crecimiento también es una glucoproteína y funciona como un agonista del receptor de tirosina que se encuentra en las células endoteliales. [9] La señalización de la angiopoyetina-1 y la tirosina quinasa son esenciales para regular el desarrollo de los vasos sanguíneos y la estabilidad de los vasos maduros. [9]

La expresión de angiopoyetina-2 en ausencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) conduce a la muerte de las células endoteliales y la regresión vascular. [10] Los niveles aumentados de Ang2 promueven la angiogénesis tumoral, la metástasis y la inflamación. Los medios eficaces para controlar la Ang2 en la inflamación y el cáncer deberían tener valor clínico. [11] La angiopoyetina, más específicamente Ang-1 y Ang-2, trabajan de la mano con VEGF para mediar la angiogénesis. Ang-2 funciona como un antagonista de Ang-1 y promueve la regresión vascular si VEGF no está presente. Ang-2 trabaja con VEGF para facilitar la proliferación celular y la migración de células endoteliales. [12] Se han informado cambios en la expresión de Ang-1, Ang-2 y VEGF en el cerebro de la rata después de la isquemia cerebral. [13] [14]

Señalización de la angiogénesis

Para migrar, las células endoteliales necesitan aflojar las conexiones endoteliales rompiendo la lámina basal y el andamiaje de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos. Estas conexiones son un determinante clave de la permeabilidad vascular y alivian el contacto entre las células periendoteliales, que también es un factor importante en la estabilidad y la madurez de los vasos. Una vez eliminada la barrera física, bajo la influencia de los factores de crecimiento VEGF con contribuciones adicionales de otros factores como la angiopoyetina-1, las integrinas y las quimiocinas desempeñan un papel esencial. VEGF y ang-1 están involucrados en la formación del tubo endotelial. [15]

Señalización de permeabilidad vascular

La angiopoyetina-1 y la angiopoyetina-2 son moduladores de la permeabilidad endotelial y de la función de barrera. Las células endoteliales secretan angiopoyetina-2 para la señalización autocrina , mientras que las células parenquimatosas del tejido extravascular secretan angiopoyetina-2 sobre las células endoteliales para la señalización paracrina , que luego se une a la matriz extracelular y se almacena dentro de las células endoteliales. [7]

Cáncer

Se ha propuesto que la angiopoyetina-2 es un biomarcador en diferentes tipos de cáncer. Los niveles de expresión de angiopoyetina-2 son proporcionales al estadio del cáncer, tanto en el caso de los cánceres de pulmón de células pequeñas como de los de células no pequeñas. También se ha implicado en la angiogénesis inducida por carcinoma hepatocelular y endometrial. Los experimentos con anticuerpos bloqueadores de la angiopoyetina-2 han demostrado que disminuyen la metástasis en los pulmones y los ganglios linfáticos. [16]

Relevancia clínica

La desregulación de la angiopoyetina y la vía de la tirosina quinasa es común en enfermedades relacionadas con la sangre como la diabetes , la malaria , [17] la sepsis y la hipertensión pulmonar . Esto [ aclaración necesaria ] se demuestra por una mayor proporción de angiopoyetina-2 y angiopoyetina-1 en el suero sanguíneo. Para ser más específicos, los niveles de angiopoyetina proporcionan una indicación de sepsis . La investigación sobre la angiopoyetina-2 ha demostrado que está involucrada en la aparición del choque séptico. La combinación de fiebre y altos niveles de angiopoyetina-2 se correlacionan con una mayor posibilidad de desarrollo de choque séptico. También se ha demostrado que los desequilibrios entre la señalización de la angiopoyetina-1 y la angiopoyetina-2 pueden actuar independientemente uno del otro. Un factor de angiopoyetina puede señalar a niveles altos mientras que el otro factor angiopoyetina permanece en la señalización del nivel basal. [2]

La angiopoyetina-2 se produce y almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y actúa como antagonista de la tirosina quinasa TEK . Como resultado, se promueve la activación, la desestabilización y la inflamación endoteliales. Su papel durante la angiogénesis depende de la presencia de Vegf-a. [9]

Los niveles séricos de expresión de angiopoyetina-2 están asociados con el crecimiento del mieloma múltiple , [18] la angiogénesis y la supervivencia general en el carcinoma oral de células escamosas . [19] La angiopoyetina-2 circulante es un marcador de enfermedad cardiovascular temprana en niños en diálisis crónica . [20] El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi induce una liberación rápida de angiopoyetina-2 de las células endoteliales. [21]

La angiopoyetina-2 está elevada en pacientes con angiosarcoma . [22]

Las investigaciones han demostrado que la señalización de la angiopoyetina también es relevante en el tratamiento del cáncer. Durante el crecimiento del tumor, las moléculas proangiogénicas y antiangiogénicas están desequilibradas. El equilibrio se altera de tal manera que aumenta la cantidad de moléculas proangiogénicas. Se sabe que se reclutan angiopoyetinas, así como VEGF y factores de crecimiento derivados de plaquetas ( PDGF ). Esto es relevante para el uso clínico en relación con los tratamientos contra el cáncer porque la inhibición de la angiogénesis puede ayudar a suprimir la proliferación tumoral. [23]

Referencias

  1. ^ PDB : 1Z3U ​; Barton WA, Tzvetkova D, Nikolov DB (mayo de 2005). "Estructura del dominio de unión del receptor de angiopoyetina-2 e identificación de superficies implicadas en el reconocimiento de Tie2". Estructura . 13 (5): 825–32. doi : 10.1016/j.str.2005.03.009 . PMID  15893672.
  2. ^ ab Alves BE, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I, et al. (2010). "Los desequilibrios en las concentraciones séricas de angiopoyetina son predictores tempranos del desarrollo de choque séptico en pacientes con neutropenia febril posterior a la quimioterapia". BMC Infect Dis . 10 : 143. doi : 10.1186/1471-2334-10-143 . PMC 2890004 . PMID  20509945. 
  3. ^ Scott F. Gilbert (10 de abril de 2010). Biología del desarrollo (hojas sueltas). Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1.
  4. ^ Valenzuela DM, Griffiths JA, Rojas J, Aldrich TH, Jones PF, Zhou H, McClain J, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Huang T, Papadopoulos N, Maisonpierre PC, Davis S, Yancopoulos GD (abril de 1999). "Angiopoietinas 3 y 4: contrapartes genéticas divergentes en ratones y humanos". Proc Natl Acad Sci USA . 96 (5): 1904–9. Bibcode :1999PNAS...96.1904V. doi : 10.1073/pnas.96.5.1904 . PMC 26709 . PMID  10051567. 
  5. ^ Santulli G (2014). "Proteínas similares a la angiopoietina: una mirada integral". Frontiers in Endocrinology . 5 : 4. doi : 10.3389/fendo.2014.00004 . PMC 3899539 . PMID  24478758. 
  6. ^ abcd Fagiani E, Christofori G (2013). "Angiopoyetinas en angiogénesis". Cáncer Lett . 328 (1): 18–26. doi :10.1016/j.canlet.2012.08.018. PMID  22922303.
  7. ^ de Sarah Y. Yuan; Robert R. Rigor (30 de septiembre de 2010). Regulación de la función de la barrera endotelial. Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6.
  8. ^ Arai, F. (11 de julio de 2008). "Células madre quiescentes en el nicho". Stembook . Cambridge, MA: Instituto de Células Madre de Harvard. doi : 10.3824/stembook.1.6.1 . PMID  20614597.
  9. ^ abc Jeansson M, Gawlik A, Anderson G, Li C, Kerjaschki D, Henkelman M, et al. (2011). "La angiopoyetina-1 es esencial en la vasculatura del ratón durante el desarrollo y en respuesta a una lesión". J Clin Invest . 121 (6): 2278–89. doi :10.1172/JCI46322. PMC 3104773 . PMID  21606590. 
  10. ^ Harmey, Judith (2004). VEGF y cáncer . Georgetown, Texas: Landes Bioscience/Eurekah.com Nueva York, NY Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0-306-47988-5.
  11. ^ Eklund L, Saharinen P (2013). "Señalización de angiopoyetina en la vasculatura". Exp Cell Res . 319 (9): 1271–80. doi :10.1016/j.yexcr.2013.03.011. PMID  23500414.
  12. ^ Lim HS, Blann AD, Chong AY, Freestone B, Lip GY (2004). "Factor de crecimiento endotelial vascular plasmático, angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2 en diabetes: implicaciones para el riesgo cardiovascular y efectos de la intervención multifactorial". Diabetes Care . 27 (12): 2918–24. doi : 10.2337/diacare.27.12.2918 . PMID  15562207.
  13. ^ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Perfil temporal de Src, SSeCKS y factores angiogénicos después de isquemia cerebral focal: correlaciones con angiogénesis y edema cerebral". Neuroquímica. Int . 58 (8): 872–9. doi :10.1016/j.neuint.2011.02.014. PMC 3100427 . PMID  21334414. 
  14. ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). "Src regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal". Neurociencia . 262 : 118–28. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. PMC 3943922 . PMID  24412374. 
  15. ^ Félétou, M. (2011). "Capítulo 2, Funciones múltiples de las células endoteliales". El endotelio: Parte 1: Funciones múltiples de las células endoteliales: enfoque en los mediadores vasoactivos derivados del endotelio. San Rafael, CA: Morgan & Claypool Life Sciences.
  16. ^ Akwii RG, Sajib MS, Zahra FT, Mikelis CM (mayo de 2019). "El papel de la angiopoyetina-2 en la fisiología y patofisiología vascular". Cells . 8 (5): 471. doi : 10.3390/cells8050471 . PMC 6562915 . PMID  31108880. 
  17. ^ AO Oluboyo; SI Chukwu; BO Oluboyo; OO Odewusi (2020). "Evaluación de las angiopoyetinas 1 y 2 en niños infectados con malaria". Revista de salud pública y ambiental . 2020 : 1–5. doi : 10.1155/2020/2169763 . PMC 7271246 . PMID  32565839. 
  18. ^ Pappa CA, Tsirakis G, Samiotakis P, Tsigaridaki M, Alegakis A, Goulidaki N, et al. (2013). "Los niveles séricos de angiopoyetina-2 están asociados con el crecimiento del mieloma múltiple". Inversión en cáncer . 31 (6): 385–9. doi :10.3109/07357907.2013.800093. PMID  23758184. S2CID  12275550.
  19. ^ Li C, Sun CJ, Fan JC, Geng N, Li CH, Liao J, et al. (2013). "La expresión de angiopoyetina-2 se correlaciona con la angiogénesis y la supervivencia general en el carcinoma oral de células escamosas". Med Oncol . 30 (2): 571. doi :10.1007/s12032-013-0571-2. PMID  23649549. S2CID  41226861.
  20. ^ Shroff RC, Price KL, Kolatsi-Joannou M, Todd AF, Wells D, Deanfield J, et al. (2013). "La angiopoyetina-2 circulante es un marcador de enfermedad cardiovascular temprana en niños en diálisis crónica". PLOS ONE . ​​8 (2): e56273. Bibcode :2013PLoSO...856273S. doi : 10.1371/journal.pone.0056273 . PMC 3568077 . PMID  23409162. 
  21. ^ Ye FC, Zhou FC, Nithianantham S, Chandran B, Yu XL, Weinberg A, et al. (2013). "El virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi induce una liberación rápida de angiopoyetina-2 de las células endoteliales". J Virol . 87 (11): 6326–35. doi :10.1128/JVI.03303-12. PMC 3648120 . PMID  23536671. 
  22. ^ Amo Y, Masuzawa M, Hamada Y, Katsuoka K (mayo de 2004). "Observaciones sobre la angiopoyetina 2 en pacientes con angiosarcoma". Br. J. Dermatol . 150 (5): 1028–9. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.05932.x. PMID  15149523. S2CID  7399513.
  23. ^ Falcón BL, Hashizume H, Koumoutsakos P, Chou J, Bready JV, Coxon A, et al. (2009). "Acciones contrastantes de inhibidores selectivos de angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2 en la normalización de los vasos sanguíneos tumorales". Am J Pathol . 175 (5): 2159–70. doi :10.2353/ajpath.2009.090391. PMC 2774078 . PMID  19815705. 
  • Angiopoyetinas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "angiopoietin.de: activación del endotelio desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente". Facultad de Medicina de Hannover . Consultado el 22 de enero de 2009 .
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Angiopoyetina&oldid=1213901100"