Reparación dirigida por homología

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La reparación dirigida por homología ( HDR ) es un mecanismo en las células para reparar lesiones de ADN de doble cadena . ^[1] La forma más común de HDR es la recombinación homóloga . El mecanismo HDR solo puede ser utilizado por la célula cuando hay una pieza homóloga de ADN presente en el núcleo , principalmente en la fase G2 y S del ciclo celular . Otros ejemplos de reparación dirigida por homología incluyen el recocido de cadena sencilla y la replicación inducida por rotura. Cuando el ADN homólogo está ausente, se lleva a cabo otro proceso llamado unión de extremos no homólogos ( NHEJ ). ^{[2] [3]}

La HDR es importante para suprimir la formación de cáncer . La HDR mantiene la estabilidad genómica reparando las cadenas de ADN rotas; se supone que está libre de errores debido al uso de una plantilla. Cuando una lesión de ADN de doble cadena se repara mediante NHEJ, no hay una plantilla de ADN de validación presente, por lo que puede resultar en la formación de una nueva cadena de ADN con pérdida de información. Una secuencia de nucleótidos diferente en la cadena de ADN da como resultado una proteína diferente expresada en la célula. Este error de proteína puede hacer que los procesos en la célula fallen. Por ejemplo, un receptor de la célula que puede recibir una señal para detener la división puede funcionar mal, por lo que la célula ignora la señal y sigue dividiéndose y puede formar un cáncer. La importancia de la HDR se puede ver en el hecho de que el mecanismo se conserva a lo largo de la evolución . El mecanismo de la HDR también se ha encontrado en organismos más simples , como la levadura .

La vía de la HDR no ha sido totalmente dilucidada todavía ( marzo de 2008 ). Sin embargo, una serie de resultados experimentales apuntan a la validez de ciertos modelos. Se acepta generalmente que la histona H2AX (denominada γH2AX) se fosforila en cuestión de segundos después de que se produce el daño. La H2AX se fosforila en toda el área que rodea el daño, no sólo precisamente en la rotura. Por lo tanto, se ha sugerido que la γH2AX funciona como un componente adhesivo para atraer proteínas a la ubicación dañada. Varios grupos de investigación han sugerido que la fosforilación de H2AX la realiza ATM y ATR en cooperación con MDC1. Se ha sugerido que antes o mientras H2AX está involucrada en la vía de reparación, el complejo MRN (que consta de Mre11, Rad50 y NBS1) es atraído por los extremos rotos del ADN y otros complejos MRN para mantener unidos los extremos rotos. Esta acción del complejo MRN puede prevenir las roturas cromosómicas. En algún momento posterior, los extremos del ADN se procesan para eliminar los residuos innecesarios de grupos químicos y se forman salientes de cadena simple. Mientras tanto, desde el principio, cada fragmento de ADN monocatenario está cubierto por la proteína RPA (proteína de replicación A). La función de la RPA es probablemente mantener estables los fragmentos de ADN monocatenario hasta que la pieza complementaria sea resintetizada por una polimerasa . Después de esto, Rad51 reemplaza a RPA y forma filamentos en la cadena de ADN. Trabajando junto con BRCA2 (Breast Cancer Associated), Rad51 acopla un fragmento de ADN complementario que invade la cadena de ADN rota para formar una plantilla para la polimerasa. La polimerasa se mantiene en la cadena de ADN por PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen). PCNA forma patrones típicos en el núcleo de la célula a través de los cuales se puede determinar el ciclo celular actual. La polimerasa sintetiza la parte faltante de la cadena rota. Cuando se reconstruye la cadena rota, ambas cadenas deben desacoplarse nuevamente. Se han sugerido múltiples formas de "disociación", pero aún no hay evidencia suficiente para elegir entre los modelos ( marzo de 2008 ). Una vez que se separan las hebras, el proceso está terminado.

La co-localización de Rad51 con el daño indica que se ha iniciado HDR en lugar de NHEJ. Por el contrario, la presencia de un complejo Ku (Ku70 y Ku80) indica que se ha iniciado NHEJ en lugar de HDR.

La HDR y la NHEJ reparan las roturas de doble cadena. Otros mecanismos como la NER (reparación por escisión de nucleótidos), la BER (reparación por escisión de bases) y la MMR reconocen las lesiones y las reemplazan mediante la perturbación de una sola cadena.

En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , la reparación dirigida por homología es principalmente una respuesta al daño espontáneo o inducido que ocurre durante el crecimiento vegetativo. ^[4] (También revisado en Bernstein y Bernstein, pp 220-221 ^[5] ). Para que las células de levadura experimenten una reparación dirigida por homología, debe estar presente en el mismo núcleo una segunda molécula de ADN que contenga homología de secuencia con la región a reparar. En una célula diploide en la fase G1 del ciclo celular , dicha molécula está presente en forma de cromosoma homólogo . Sin embargo, en la etapa G2 del ciclo celular (después de la replicación del ADN), también está presente una segunda molécula de ADN homóloga: la cromátida hermana . La evidencia indica que, debido a la relación especial de proximidad que comparten, las cromátidas hermanas no solo son preferidas sobre las cromátidas homólogas distantes como sustratos para la reparación recombinatoria, sino que tienen la capacidad de reparar más daño al ADN que los homólogos. ^[6]

Durante la meiosis, hasta un tercio de todos los eventos de reparación dirigida por homología ocurren entre cromátidas hermanas . ^[7] Los dos tercios restantes, o más, de la reparación dirigida por homología ocurren como resultado de la interacción entre cromátidas homólogas no hermanas.

La fertilidad de las hembras y la salud de la descendencia potencial dependen críticamente de una disponibilidad adecuada de ovocitos de alta calidad . Los ovocitos se mantienen en gran medida en los ovarios en un estado de detención de la profase meiótica . En las hembras de mamíferos, el período de detención puede durar años. Durante este período de detención, los ovocitos están sujetos a daño espontáneo del ADN, incluidas roturas de doble cadena. Sin embargo, los ovocitos pueden reparar eficientemente las roturas de doble cadena del ADN, lo que permite la restauración de la integridad genética y la protección de la salud de la descendencia. ^[8] El proceso por el cual se puede corregir el daño del ADN del ovocitos se conoce como reparación de recombinación homóloga dirigida por homología . ^[8]

• Recombinación homóloga

• Aparicio T, Baer R, Gautier J (julio de 2014). "Elección de la vía de reparación de roturas de doble cadena del ADN y cáncer". Reparación del ADN (Amst) . 19 : 169–75. doi :10.1016/j.dnarep.2014.03.014. PMC  4051845. PMID  24746645 .