Dosis de liberación modificada
Mecanismo que libera un fármaco con un retraso después de su administración.

La dosis de liberación modificada es un mecanismo que (a diferencia de la dosis de liberación inmediata ) libera un fármaco con un retraso después de su administración (dosis de liberación retardada) o durante un período prolongado de tiempo (dosis de liberación prolongada [ER, XR, XL]) o a un objetivo específico en el cuerpo (dosis de liberación dirigida). [1]

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida son formas farmacéuticas diseñadas para liberar un fármaco a una velocidad predeterminada con el fin de mantener una concentración constante del fármaco durante un período de tiempo específico con efectos secundarios mínimos . Esto se puede lograr mediante una variedad de formulaciones, incluidos los liposomas y los conjugados fármaco-polímero (un ejemplo son los hidrogeles ). La definición de liberación sostenida se parece más a una "liberación controlada" que a una "liberación sostenida".

La dosis de liberación prolongada consiste en una dosis de liberación sostenida (SR) o una dosis de liberación controlada (CR). La SR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido, pero no a una tasa constante. La CR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido a una tasa casi constante. [1]

A veces, estos y otros términos se tratan como sinónimos, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de hecho ha definido la mayoría de ellos como conceptos diferentes. [1] A veces se utiliza el término "comprimido de depósito", por analogía con el término para una formulación inyectable de un fármaco que se libera lentamente con el tiempo , pero este término no es el estándar médico o farmacéutico para la medicación oral.

Las dosis de liberación modificada y sus variantes son mecanismos utilizados en comprimidos (pastillas) y cápsulas para disolver un fármaco a lo largo del tiempo con el fin de liberarlo de forma más lenta y constante en el torrente sanguíneo, y tienen la ventaja de que se toman a intervalos menos frecuentes que las formulaciones de liberación inmediata (IR) del mismo fármaco. Por ejemplo, la morfina de liberación prolongada administrada por vía oral puede permitir que ciertos pacientes con dolor crónico tomen solo 1 o 2 comprimidos al día, en lugar de tener que volver a tomar la dosis cada 4 o 6  horas , como es habitual con los comprimidos de morfina de liberación estándar.

En general, se refiere a la liberación dependiente del tiempo en formulaciones de dosis orales. La liberación programada tiene varias variantes distintas, como la liberación sostenida, en la que se pretende una liberación prolongada, la liberación por pulsos, la liberación retardada (por ejemplo, para dirigirse a diferentes regiones del tracto gastrointestinal), etc. Una distinción de la liberación controlada es que no solo prolonga la acción, sino que intenta mantener los niveles del fármaco dentro de la ventana terapéutica para evitar picos potencialmente peligrosos en la concentración del fármaco después de la ingestión o inyección y maximizar la eficiencia terapéutica.

Además de las píldoras, el mecanismo también puede aplicarse a cápsulas y portadores de fármacos inyectables (que a menudo tienen una función de liberación adicional), las formas de medicamentos de liberación controlada incluyen geles, implantes y dispositivos (por ejemplo, el anillo vaginal y el implante anticonceptivo ) y parches transdérmicos .

Los ejemplos de aplicaciones en cosmética, cuidado personal y ciencia alimentaria a menudo se centran en la liberación de olores o sabores.

La comunidad científica e industrial de la tecnología de liberación está representada por la Controlled Release Society (CRS). La CRS es la sociedad mundial de ciencia y tecnologías de liberación. La CRS atiende a más de 1.600 miembros de más de 50 países. Dos tercios de los miembros de la CRS están representados por la industria y un tercio representa a la academia y el gobierno. La CRS está afiliada a las revistas científicas Journal of Controlled Release and Drug Delivery y Translational Research .

Lista de abreviaturas

No existe un estándar industrial para estas abreviaturas, y la confusión y la lectura incorrecta a veces han provocado errores de prescripción. [2] Es necesario escribir a mano con claridad. En el caso de algunos medicamentos con múltiples formulaciones, es aconsejable poner el significado entre paréntesis.

AbreviaturaSignificadoNotas
CDEntrega controlada
ESLiberación controlada
C.C.Control continuo, control constante
DRLanzamiento retrasado
ESVersión extendida
IRPublicación inmediata
IDENTIFICACIÓNDepósito inicial
LADe acción prolongada
LARLiberación de acción prolongada
SEÑORVersión modificada
Relaciones públicasLiberación prolongada
SudaméricaAcción sostenidaAmbiguo, a veces puede significar de acción corta.
SRLiberación sostenida
ESLiberación programada
SGExtra largo
XRVersión extendida/extra
XTTiempo extendido/extra
LSMenor/Menor Fuerza
DSDoble fuerza
ESDoble acción
ESFuerza extra
XSFuerza extra

Existen otras abreviaturas similares a estas (en el sentido de que pueden servir como sufijos), pero que hacen referencia a la dosis en lugar de a la velocidad de liberación. Entre ellas se encuentran ES y XS (Extra Strength).

Métodos

Hoy en día, la mayoría de los medicamentos de liberación prolongada están formulados de modo que el ingrediente activo esté incrustado en una matriz de sustancias insolubles (varias: algunos acrílicos , incluso quitina ; estas sustancias a menudo están patentadas ) de modo que el medicamento que se disuelve debe encontrar su camino hacia la salida a través de los orificios.

En algunas formulaciones de SR, el fármaco se disuelve en la matriz y la matriz se hincha físicamente para formar un gel, lo que permite que el fármaco salga a través de la superficie exterior del gel.

La microencapsulación también se considera una tecnología más completa para producir perfiles de disolución complejos. Al recubrir un ingrediente farmacéutico activo alrededor de un núcleo inerte y colocarlo en capas con sustancias insolubles para formar una microesfera, se pueden obtener tasas de disolución más consistentes y reproducibles en un formato conveniente que se puede mezclar y combinar con otros ingredientes farmacéuticos de liberación instantánea en cualquier cápsula de gelatina de dos piezas .

Existen ciertas consideraciones para la formación de una formulación de liberación sostenida:

  • Si la actividad farmacológica del compuesto activo no está relacionada con sus niveles sanguíneos, la liberación prolongada no tiene ninguna finalidad excepto en algunos casos, como el bupropión, para reducir posibles efectos secundarios.
  • Si la absorción del compuesto activo implica un transporte activo , el desarrollo de un producto de liberación prolongada puede ser problemático.

La semivida biológica del fármaco se refiere a la eliminación del fármaco del torrente sanguíneo, que puede ser causada por el metabolismo, la orina y otras formas de excreción. Si el compuesto activo tiene una semivida larga (más de 6 horas), se mantiene por sí solo. Si el compuesto activo tiene una semivida corta, se requeriría una gran cantidad para mantener una dosis efectiva prolongada. En este caso, es necesaria una ventana terapéutica amplia para evitar la toxicidad; de lo contrario, el riesgo es injustificado y se recomendaría otro modo de administración. [3] Las semividas adecuadas utilizadas para aplicar métodos sostenidos son típicamente de 3 a 4 horas y una dosis de fármaco mayor a 0,5 gramos es demasiado alta. [4] [5]

El índice terapéutico también es un factor que determina si un fármaco puede utilizarse como fármaco de liberación prolongada. Un fármaco con un rango terapéutico estrecho o un índice terapéutico pequeño se considerará no apto para un mecanismo de liberación prolongada por temor, en parte, a que se produzca una reducción de la dosis , lo que puede resultar fatal en las condiciones mencionadas. [6] En el caso de un fármaco que está diseñado para liberarse en el tiempo, el objetivo es permanecer dentro del rango terapéutico tanto tiempo como sea necesario. [3]

Existen muchos métodos diferentes utilizados para obtener una liberación sostenida.

Sistemas de difusión

La velocidad de liberación de los sistemas de difusión depende de la velocidad a la que el fármaco se disuelve a través de una barrera que suele ser un tipo de polímero. Los sistemas de difusión se pueden dividir en dos subcategorías: dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz. [3]

  • Los dispositivos de depósito recubren el fármaco con polímeros y para que los dispositivos de depósito tengan efectos de liberación sostenida, el polímero no debe disolverse y permitir que el fármaco se libere a través de la difusión. [3] La velocidad de los dispositivos de depósito se puede alterar cambiando el polímero y es posible lograr una liberación de orden cero; sin embargo, los fármacos con mayor peso molecular tienen dificultad para difundirse a través de la membrana. [7] [8]
  • Los dispositivos de matriz forman una matriz (medicamento(s) mezclado(s) con un agente gelificante) [9] donde el medicamento se disuelve/dispersa. [8] El medicamento generalmente se dispersa dentro de un polímero y luego se libera mediante difusión. Sin embargo, para que el medicamento sea SR en este dispositivo, la velocidad de disolución del medicamento dentro de la matriz debe ser mayor que la velocidad a la que se libera. El dispositivo de matriz no puede lograr una liberación de orden cero, pero se pueden usar moléculas de mayor peso molecular. [7] El dispositivo de matriz de difusión también tiende a ser más fácil de producir y protege de los cambios en el tracto gastrointestinal, pero factores como los alimentos pueden afectar la velocidad de liberación. [6]

Sistemas de disolución

Los sistemas de disolución deben tener el sistema disuelto lentamente para que el fármaco tenga propiedades de liberación sostenida, lo que se puede lograr mediante el uso de sales y/o derivados apropiados, así como recubriendo el fármaco con un material disolvente. [3] Se utiliza para compuestos farmacológicos con alta solubilidad en agua. [6] Cuando el fármaco está cubierto con una capa de disolución lenta, finalmente liberará el fármaco. En lugar de difusión, la liberación del fármaco depende de la solubilidad y el espesor de la capa. Debido a este mecanismo, la disolución será el factor limitante de la velocidad para la liberación del fármaco. [3] Los sistemas de disolución se pueden dividir en subcategorías llamadas dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz. [6]

  • El dispositivo de depósito recubre el fármaco con un material adecuado que se disolverá lentamente. También se puede utilizar para administrar perlas en grupo con un grosor variable, lo que hace que la liberación del fármaco se produzca varias veces y crea un SR. [6]
  • El dispositivo de matriz contiene el fármaco en una matriz que se disuelve en lugar de estar recubierta. Puede presentarse en forma de esferas o comprimidos impregnados con el fármaco. [6]

Sistemas osmóticos

Una tableta de 54 mg de Concerta, que utiliza tecnología OROS.

Los sistemas de administración oral de liberación controlada osmótica (OROS) tienen la forma de una tableta rígida con una membrana externa semipermeable y uno o más orificios pequeños perforados con láser . A medida que la tableta pasa a través del cuerpo , el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable mediante ósmosis , y la presión osmótica resultante se utiliza para empujar el fármaco activo a través de la(s) abertura(s) en la tableta. OROS es una marca registrada propiedad de ALZA Corporation , que fue pionera en el uso de bombas osmóticas para la administración oral de fármacos. [10] [11] [12]

Los sistemas de liberación osmótica tienen una serie de ventajas importantes sobre otros mecanismos de liberación controlada. Se ven significativamente menos afectados por factores como el pH , la ingesta de alimentos, la motilidad gastrointestinal y los diferentes entornos intestinales. El uso de una bomba osmótica para administrar medicamentos tiene ventajas inherentes adicionales con respecto al control de las velocidades de administración de medicamentos. Esto permite una administración de medicamentos mucho más precisa durante un período de tiempo prolongado, lo que da como resultado una farmacocinética mucho más predecible . Sin embargo, los sistemas de liberación osmótica son relativamente complicados, algo difíciles de fabricar y pueden causar irritación o incluso bloqueo del tracto gastrointestinal debido a la liberación prolongada de medicamentos irritantes desde el comprimido no deformable. [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18]

Resina de intercambio iónico

En el método de intercambio iónico, las resinas son polímeros insolubles en agua reticulados que contienen grupos funcionales ionizables que forman un patrón repetitivo de polímeros, creando una cadena polimérica. [3] [6] El fármaco se une a la resina y se libera cuando se produce una interacción adecuada de iones y grupos de intercambio iónico. El área y la longitud de la liberación del fármaco y el número de polímeros reticulados determinan la velocidad a la que se libera el fármaco, lo que determina el efecto SR. [6]

Sistemas flotantes

Un sistema flotante es un sistema en el que el fármaco flota sobre los fluidos gástricos debido a su baja densidad. La densidad de los fluidos gástricos es de aproximadamente 1 g/mL; por lo tanto, el fármaco o comprimido administrado debe tener una densidad menor. La flotabilidad permitirá que el sistema flote hasta la parte superior del estómago y se libere a un ritmo más lento sin preocuparse por excretarlo. Este sistema requiere que haya suficientes fluidos gástricos presentes, así como alimentos. [3] Muchos tipos de formas de fármacos utilizan este método, como polvos, cápsulas y comprimidos. [19]

Sistemas bioadhesivos

Los sistemas bioadhesivos generalmente están diseñados para adherirse a la mucosidad y pueden ser favorables para las interacciones en la boca debido a los altos niveles de mucosidad en el área general, pero no tan simples para otras áreas. Se pueden agregar materiales magnéticos al medicamento para que otro imán pueda sujetarlo desde afuera del cuerpo y ayudar a mantener el sistema en su lugar. Sin embargo, existe un bajo cumplimiento del paciente con este sistema. [3]

Sistemas matriciales

El sistema de matriz es la mezcla de materiales con el fármaco, lo que hará que el fármaco se ralentice. Sin embargo, este sistema tiene varias subcategorías: matrices hidrofóbicas, matrices lipídicas, matrices hidrofílicas, matrices biodegradables y matrices minerales. [3]

  • Una matriz hidrofóbica es un fármaco mezclado con un polímero hidrofóbico. Esto provoca SR porque el fármaco, después de disolverse, tendrá que liberarse pasando por los canales creados por el polímero hidrofílico. [3]
  • Una matriz hidrófila volverá a la matriz como se discutió anteriormente, donde una matriz es una mezcla de un fármaco o fármacos con un agente gelificante. [3] Este sistema es muy apreciado debido a su costo y amplia aceptación regulatoria. Los polímeros utilizados se pueden dividir en categorías: derivados de celulosa, naturales no celulósicos y polímeros de ácido acrílico. [20]
  • Una matriz lipídica utiliza cera o materiales similares. La liberación del fármaco se produce por difusión y erosión a través de la cera y tiende a ser sensible a los fluidos digestivos. [3]
  • Las matrices biodegradables están hechas de monómeros inestables y unidos que se erosionan por compuestos biológicos como enzimas y proteínas. [3]
  • Una matriz mineral que generalmente significa que los polímeros utilizados se obtienen de las algas marinas. [3]

Estímulos que inducen la liberación

Entre los ejemplos de estímulos que pueden utilizarse para provocar la liberación se incluyen el pH, las enzimas, la luz, los campos magnéticos, la temperatura, los ultrasonidos, la ósmosis, las fuerzas de tracción celular [21] y el control electrónico de MEMS [22] y NEMS [23] .

Los hidrogeles esféricos, de tamaño microscópico (50-600 μm de diámetro) con polímeros reticulados tridimensionales, se pueden utilizar como portadores de fármacos para controlar la liberación del fármaco. Estos hidrogeles se denominan microgeles. Pueden poseer una carga negativa, como por ejemplo las perlas de CC. Mediante un mecanismo de intercambio iónico, se puede cargar una gran cantidad de fármacos anfifílicos con carga opuesta dentro de estos microgeles. Luego, la liberación de estos fármacos se puede controlar mediante un factor desencadenante específico como el pH, la fuerza iónica o la temperatura. [24]

Partición de pastillas

Media cáscara vacía de un comprimido partido de bupropión XL 150 mg fabricado por Anchen Pharmaceuticals que se remojó en agua durante la noche y luego se agitó.

Algunas formulaciones de liberación prolongada no funcionan correctamente si se dividen, como los recubrimientos de comprimidos de liberación controlada, mientras que otras formulaciones, como la microencapsulación, aún funcionan si las microcápsulas en su interior se tragan enteras. [25] [26]

Entre las tecnologías de la información sanitaria (TIS) que utilizan los farmacéuticos se encuentran las herramientas de seguridad de los medicamentos para ayudar a gestionar este problema. Por ejemplo, la lista de “no triturar” del ISMP [27] se puede introducir en el sistema para que se puedan imprimir etiquetas de advertencia en el punto de dispensación, para pegarlas en el frasco de pastillas.

Las compañías farmacéuticas que no suministran una gama de versiones de media dosis y un cuarto de dosis de comprimidos de liberación prolongada pueden dificultar que los pacientes dejen gradualmente la dosis de sus medicamentos.

Historia

Los primeros fármacos de liberación controlada están asociados con una patente de 1938 de Israel Lipowski, que recubrió pellets que dieron lugar a partículas recubiertas. [7] La ​​ciencia de la liberación controlada se desarrolló aún más con más productos orales de liberación sostenida a fines de la década de 1940 y principios de la de 1950, el desarrollo de la liberación controlada de antiincrustantes marinos en la década de 1950 y el fertilizante de liberación controlada en la década de 1970, donde se logró la entrega sostenida y controlada de nutrientes después de una sola aplicación al suelo. La entrega generalmente se efectúa por disolución, degradación o desintegración de un excipiente en el que se formula el compuesto activo. El recubrimiento entérico y otras tecnologías de encapsulación pueden modificar aún más los perfiles de liberación.

Véase también

Notas al pie

  1. ^ abc Farmacia: administración y selección de fármacos, pág. 7-13
  2. ^ Pennsylvania Patient Safety Authority (diciembre de 2004), "La confusión de sufijos en nombres de medicamentos es una fuente común de errores", PA PSRS Patient Saf Advis , 1 (4): 17–18, archivado desde el original el 24 de julio de 2013.
  3. ^ abcdefghijklmno Lilesh Khalane, Atulal Kunte y Arunadevi Blrajdar. Sistema de administración de fármacos de liberación sostenida: una revisión concisa. Pharmatutor: información sobre farmacias. 2016. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  4. ^ Sampath Kumar, Debjit Bhowmik, Shweta Srivastava, Shravan Paswan y A. Dutta. Sistema de administración de fármacos de liberación sostenida. The Pharma Innovation. 2012. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  5. ^ Kapil Patil, Prashant Patil, Javesh Patil y Sunil Pawar. Un enfoque básico sobre el sistema de administración de fármacos de liberación sostenida. American Journal of PharmTech Research. 2011. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  6. ^ abcdefgh Ratnaparkhi P. y Gupta P. Sistema de administración oral de fármacos de liberación sostenida: descripción general. Revista internacional de investigación y revisión farmacéutica. 2013. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  7. ^ abc Navin Dixit, Sheo Dutt Maurya y Bhanu Sagar. Sistema de administración de fármacos de liberación sostenida. Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology. 2013. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  8. ^ ab Perrie, Y., & Rades, T. Farmacia: administración y selección de fármacos. Londres: Pharmaceutical Press. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  9. ^ Tarun Parashar, Soniya, Vishal Singh, Gaurav Singh, Satyanand Tyagi, Chirag Patel y Anil Gupta. Revista internacional de investigación y desarrollo en farmacia y ciencias biológicas. Nueva tecnología de liberación sostenida oral: una revisión concisa. 2013. Consultado: 30 de mayo de 2016.
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  • Sociedad de liberación controlada
  • Sociedad de liberación controlada del Reino Unido e Irlanda
  • Curso corto de 5 días sobre Tecnología de Liberación Controlada en el MIT con el profesor Robert Langer.
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