Termogenina
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
UCP1
Identificadores
AliasUCP1 , SLC25A7, UCP, proteína desacopladora 1
Identificaciones externasOMIM : 113730; MGI : 98894; HomoloGene : 22524; Tarjetas genéticas : UCP1; OMA :UCP1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

7350

22227

Conjunto

ENSG00000109424

ENSMUSG00000031710

Protección unificada

P25874

P12242

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_021833

Número de modelo_009463

RefSeq (proteína)

NP_068605

NP_033489

Ubicación (UCSC)Crónica 4: 140.56 – 140.57 MbCrónica 8: 84.02 – 84.03 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La termogenina (denominada proteína desacopladora por sus descubridores y ahora conocida como proteína desacopladora 1 o UCP1 ) [5] es una proteína transportadora mitocondrial que se encuentra en el tejido adiposo pardo (BAT). Se utiliza para generar calor mediante termogénesis sin escalofríos y hace una contribución cuantitativamente importante para contrarrestar la pérdida de calor en los bebés que de otro modo se produciría debido a su alta relación superficie-volumen.

Mecanismo

Mecanismo de activación de la termogenina: En un último paso, la inhibición de la termogenina se libera a través de la presencia de ácidos grasos libres. La cascada se inicia con la unión de la noradrenalina a los receptores β3 - adrenérgicos de las células.

La UCP1 pertenece a la familia UCP, que son proteínas transmembrana que disminuyen el gradiente de protones generado en la fosforilación oxidativa. Lo hacen aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, lo que permite que los protones que han sido bombeados al espacio intermembrana regresen a la matriz mitocondrial y, por lo tanto, disipen el gradiente de protones. La generación de calor mediada por UCP1 en la grasa parda desacopla la cadena respiratoria, lo que permite una rápida oxidación del sustrato con una baja tasa de producción de ATP. La UCP1 está relacionada con otros transportadores de metabolitos mitocondriales, como el translocador de nucleótidos de adenina, un canal de protones en la membrana interna mitocondrial que permite la translocación de protones desde el espacio intermembrana mitocondrial a la matriz mitocondrial . La UCP1 está restringida al tejido adiposo pardo , donde proporciona un mecanismo para la enorme capacidad de generación de calor del tejido.

La UCP1 se activa en la célula de grasa marrón por los ácidos grasos y se inhibe por los nucleótidos. [6] Los ácidos grasos se liberan por la siguiente cascada de señalización: Las terminales del sistema nervioso simpático liberan noradrenalina en un receptor adrenérgico Beta-3 en la membrana plasmática . Esto activa la adenilil ciclasa , que cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico (cAMP). El cAMP activa la proteína quinasa A , lo que hace que sus subunidades C activas se liberen de sus subunidades R reguladoras. La proteína quinasa A activa, a su vez, fosforila la triacilglicerol lipasa , activándola así. La lipasa convierte los triacilgliceroles en ácidos grasos libres, que activan la UCP1, anulando la inhibición causada por los nucleótidos de purina ( GDP y ADP ). Durante la terminación de la termogénesis, la termogenina se inactiva y los ácidos grasos residuales se eliminan a través de la oxidación, lo que permite que la célula reanude su estado normal de conservación de energía.

El modelo de acceso alterno para UCP1 con H+ como sustrato

La UCP1 es muy similar a la proteína transportadora de ATP/ADP, o translocador de nucleótidos de adenina ( ANT ). [7] [8] El modelo de acceso alterno propuesto para la UCP1 se basa en el mecanismo similar de la ANT. [9] El sustrato llega a la proteína UCP1 semiabierta desde el lado citoplasmático de la membrana, la proteína cierra el lado citoplasmático de modo que el sustrato queda encerrado en la proteína y luego el lado de la matriz de la proteína se abre, permitiendo que el sustrato se libere en la matriz mitocondrial . La apertura y el cierre de la proteína se logran mediante el ajuste y el aflojamiento de los puentes salinos en la superficie de la membrana de la proteína. La justificación de este modelo de la UCP1 en la ANT se encuentra en los muchos residuos conservados entre las dos proteínas que participan activamente en el transporte del sustrato a través de la membrana. Ambas proteínas son proteínas integrales de membrana , localizadas en la membrana mitocondrial interna, y tienen un patrón similar de puentes salinos, residuos de prolina y aminoácidos hidrofóbicos o aromáticos que pueden cerrarse o abrirse cuando están en el estado citoplasmático o de matriz. [7]

Estructura

Estructura de la proteína desacopladora humana

La estructura atómica de la proteína desacopladora humana 1 UCP1 se ha resuelto mediante microscopía electrónica criogénica. [10] La estructura tiene el pliegue típico de un miembro de la familia SLC25. [11] [12] La UCP1 está bloqueada en un estado citoplasmático abierto por el trifosfato de guanosina de una manera dependiente del pH, lo que evita la fuga de protones. [10]

Evolución

UCP1 se expresa en el tejido adiposo marrón, que se encuentra funcionalmente solo en euterios . El gen UCP1, o termogenina, probablemente surgió en un ancestro de los vertebrados modernos , pero inicialmente no permitió que nuestro ancestro vertebrado usara la termogénesis sin escalofríos para calentarse. No fue hasta que la generación de calor fue seleccionada adaptativamente en los descendientes de mamíferos placentarios de este ancestro común que UCP1 desarrolló su función actual en el tejido adiposo marrón para proporcionar calor adicional. [13] Si bien UCP1 desempeña un papel termogénico clave en mamíferos placentarios de amplia distribución, particularmente aquellos con un tamaño corporal pequeño y aquellos que hibernan, el gen UCP1 ha perdido funcionalidad en varios linajes de cuerpo grande (por ejemplo , caballos , elefantes , vacas marinas , ballenas y damanes ) y linajes con tasas metabólicas bajas (por ejemplo, pangolines , armadillos , perezosos y osos hormigueros ). [14] Recientes descubrimientos de ortólogos de UCP1 que no generan calor en peces y marsupiales , otros descendientes del ancestro de los vertebrados modernos, muestran que este gen se transmitió a todos los vertebrados modernos, pero aparte de los mamíferos placentarios, ninguno tiene capacidad de producir calor. [15] Esto sugiere además que UCP1 tenía un propósito original diferente y, de hecho, los análisis filogenéticos y de secuencia indican que UCP1 es probablemente una forma mutada de una proteína transportadora de dicarboxilato que se adaptó para la termogénesis en mamíferos placentarios. [16]

Historia

Los investigadores de la década de 1960 que investigaban el tejido adiposo marrón descubrieron que, además de producir más calor que el típico de otros tejidos, el tejido adiposo marrón parecía cortocircuitar o desacoplar el acoplamiento de la respiración. [17] La ​​proteína desacopladora 1 fue descubierta en 1976 por David G. Nicholls , Vibeke Bernson y Gillian Heaton, y el descubrimiento se publicó en 1978 y se demostró que era la proteína responsable de este efecto desacoplador. [18] La UCP1 se purificó más tarde por primera vez en 1980 y se clonó por primera vez en 1988. [19] [20]

En 1997 se identificó la proteína desacopladora dos (UCP2), un homólogo de la UCP1. La UCP2 se localiza en una amplia variedad de tejidos y se cree que participa en la regulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS). En la última década, se han identificado tres homólogos adicionales de la UCP1, entre ellos la UCP3 , la UCP4 y la UCP5 (también conocida como BMCP1 o SLC25A14).

Relevancia clínica

Los métodos para administrar UCP1 a las células mediante terapia de transferencia genética o métodos para su regulación positiva han sido una línea de investigación importante en el tratamiento de la obesidad, debido a su capacidad para disipar los depósitos metabólicos excesivos. [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000109424 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031710 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: proteína desacopladora UCP1 1 (mitocondrial, transportador de protones)".
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Lectura adicional

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  • Esperanza de una pastilla antiobesidad con algas marinas (BBC - Thermogenin mencionado como parte del proceso)
  • termogenina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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