TRPC
Familia de canales catiónicos de potencial receptor transitorio en animales

TRPC es una familia de canales catiónicos de potencial receptor transitorio en animales.

Los canales TRPC forman la subfamilia de canales en humanos más estrechamente relacionados con los canales TRP de Drosophila . Estructuralmente, los miembros de esta familia poseen una serie de características similares, incluyendo 3 o 4 repeticiones de anquirina cerca del extremo N y un motivo de caja TRP que contiene la secuencia EWKFAR invariante en el extremo C proximal. Estos canales son permeables de forma no selectiva a los cationes, con una prevalencia de calcio sobre sodio variable entre los diferentes miembros. Muchas de las subunidades del canal TRPC son capaces de coensamblarse. [1] Los canales TRPC predominantes en el cerebro de los mamíferos son los TRPC 1, 4 y 5 y se expresan densamente en las regiones corticolímbicas del cerebro, como el hipocampo , la corteza prefrontal y el tabique lateral. [2] [3] Estos 3 canales son activados por el agonista del receptor de glutamato metabotrópico 1 dihidroxifenilglicina . [2]

En general, los canales TRPC pueden activarse mediante estimulación con fosfolipasa C , y algunos de sus miembros también pueden activarse mediante diacilglicerol . Hay al menos un informe que indica que TRPC1 también se activa mediante el estiramiento de la membrana y que los canales TRPC5 se activan mediante tiorredoxina reducida extracelular . [4]

Desde hace tiempo se ha propuesto que los canales TRPC son la base de los canales activados por liberación de calcio observados en muchos tipos de células. [5] Estos canales se abren debido al agotamiento de las reservas intracelulares de calcio. Sin embargo, otras dos proteínas, las moléculas de interacción estromal (STIM) y Orais, se han implicado más recientemente en este proceso. STIM1 y TRPC1 pueden ensamblarse, lo que complica la comprensión de este fenómeno. [1]

Se ha implicado al TRPC6 en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. [6]

Papel en las miocardiopatías

La investigación sobre el papel de los canales TRPC en las miocardiopatías aún está en curso. Se observa una regulación positiva de los genes TRPC1 , TRPC3 y TRPC6 en estados de enfermedad cardíaca, incluida la formación de fibroblastos y la enfermedad cardiovascular . Se sospecha que los canales TRPC responden a una sobrecarga de estimulación hormonal y mecánica en la enfermedad cardiovascular, lo que contribuye a la remodelación patológica del corazón. [7]

Los canales TRPC1 son activados por receptores acoplados a la fosfolipasa C (PLC), estimulación mecánica y agotamiento de las reservas intracelulares de calcio. Los canales TRPC1 se encuentran en cardiomiocitos , músculo liso y células endoteliales . [7] Tras la estimulación de estos canales en la enfermedad cardiovascular, hay un aumento de la hipertensión y la hipertrofia cardíaca . [7] Los canales TRPC1 median la proliferación del músculo liso en presencia de estímulos patológicos que contribuyen a la hipertensión. Los ratones con hipertrofia miocárdica muestran una mayor expresión de TRPC1. La eliminación del gen TRPC1 en estos ratones resultó en una hipertrofia reducida tras la estimulación con estímulos hipertróficos, lo que infiere que TRPC1 tiene un papel en la progresión de la hipertrofia cardíaca. [7]

Los canales TRPC3 y TRPC6 se activan mediante la estimulación de la PLC y la producción de diacilglicerol (DAG). [7] Ambos tipos de canales TRPC desempeñan un papel en la hipertrofia cardíaca y la enfermedad vascular como TRPC1. Además, TRPC3 se regula positivamente en las aurículas de pacientes con fibrilación auricular (FA). [8] TRPC3 regula la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II, que contribuye a la formación de fibroblastos . La acumulación de fibroblastos en el corazón puede manifestarse en FA. Los experimentos que bloquean TRPC3 muestran una disminución en la formación de fibroblastos y una menor susceptibilidad a la FA. [8]

Los canales TRPC1, TRPC3 y TRPC6 están implicados en la hipertrofia cardíaca. El mecanismo por el cual los canales TRPC promueven la hipertrofia cardíaca es a través de la activación de la vía de la calcineurina y del factor de transcripción descendente factor nuclear de células T activadas (NFAT). [9]

El estrés patológico o los agonistas hipertróficos activarán los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y activarán el PLC para formar DAG y trifosfato de inositol (IP3). [9] El IP3 promueve la liberación de las reservas internas de calcio y la entrada de calcio a través de TRPC. Cuando el calcio intracelular alcanza un umbral, activará la vía calcineurina/NFAT. DAG activa la vía calcineurina/NFAT directamente. [9] NFAT se transloca al núcleo e induce la transcripción genética de más genes TRPC. Esto crea un ciclo de retroalimentación positiva , que conduce a un estado de expresión génica hipertrófica y, por lo tanto, al crecimiento cardíaco y la remodelación del corazón. [9] La participación del canal TRPC en vías de señalización bien estudiadas y la importancia en el impacto genético en enfermedades humanas lo convierten en un objetivo potencial para la terapia farmacológica . [10] Se ha demostrado que TRPC potencia la inhibición en el circuito del bulbo olfatorio, lo que proporciona un mecanismo para mejorar las capacidades olfativas. [11]

Genes

Referencias

  1. ^ ab Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007). "Canales de cationes de potencial receptor transitorio en la enfermedad". Physiol. Rev. 87 ( 1): 165–217. doi :10.1152/physrev.00021.2006. PMID  17237345.
  2. ^ ab Fowler, MA; Sidiropoulou, K; Ozkan, ED; Phillips, CW; Cooper, DC (2007). "Expresión corticolímbica de los canales TRPC4 y TRPC5 en el cerebro de roedores". PLOS ONE . ​​2 (6): e573. Bibcode :2007PLoSO...2..573F. doi : 10.1371/journal.pone.0000573 . PMC 1892805 . PMID  17593972. 
  3. ^ Fowler, M; Varnell, A; Dietrich, A.; Birnbaumer, L.; Cooper, DC. (2012). "Eliminación del gen trpc1 y los efectos sobre las respuestas locomotoras y de preferencia condicionada de lugar a la cocaína". Nature Precedings . doi : 10.1038/npre.2012.7153.1 (inactivo el 1 de noviembre de 2024).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
  4. ^ SZ Xu; P. Sukumar; F. Zeng; et al. (2008). "Activación del canal TRPC por tiorredoxina extracelular". Nature . 451 (7174): 69–72. Bibcode :2008Natur.451...69X. doi :10.1038/nature06414. PMC 2645077 . PMID  18172497. 
  5. ^ Boulay G, Brown DM, Qin N, et al. (diciembre de 1999). "Modulación de la entrada de Ca(2+) por polipéptidos del receptor de inositol 1,4, 5-trifosfato (IP3R) que se unen al potencial transitorio del receptor (TRP): evidencia de los roles del TRP y del IP3R en la entrada de Ca(2+) activada por el agotamiento de las reservas". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (26): 14955–60. doi : 10.1073/pnas.96.26.14955 . PMC 24754 . PMID  10611319. 
  6. ^ Lessard CB; Lussier MP; Cayouette S; Bourque G; Boulay G. (2005). "La sobreexpresión de presenilina2 y las variantes de presenilina2 vinculadas a la enfermedad de Alzheimer influyen en la entrada de Ca2+ potenciada por TRPC6 en las células HEK293". Cell Signal . 17 (4): 437–445. doi :10.1016/j.cellsig.2004.09.005. PMID  15601622.
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  10. ^ Moran, M.; McAlexander, M.; Biro, T.; Szallasi, A. (2011). "Canales de potencial transitorio del receptor como objetivos terapéuticos". Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (8): 601–620. doi :10.1038/nrd3456. PMID  21804597. S2CID  8809131.
  11. ^ Smith, Richard (2009). "Acciones excitatorias de la activación del receptor de noradrenalina y glutamato metabotrópico en las células granulares del bulbo olfatorio accesorio". Journal of Neurophysiology . 102 (2): 1103–1114. doi :10.1152/jn.91093.2008. PMC 2724365 . PMID  19474170. 
  • Canales TRPC+Cation+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Canales de potencial transitorio del receptor". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 25 de octubre de 2021. Consultado el 17 de diciembre de 2008 .
  • "Base de datos TRIP". Una base de datos curada manualmente de interacciones proteína-proteína para canales TRP de mamíferos .
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