RECORTE32
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
RECORTE32
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasTRIM32 , BBS11, HT2A, LGMD2H, TATIP, motivo tripartito que contiene 32, LGMDR8
Identificaciones externasOMIM : 602290; MGI : 1917057; HomoloGene : 36327; Tarjetas genéticas : TRIM32; OMA :TRIM32 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

22954

69807

Conjunto

ENSG00000119401

ENSMUSG00000051675

Protección unificada

Q13049

Q8CH72

RefSeq (ARNm)

NM_001099679
NM_012210
NM_001379048
NM_001379049
NM_001379050

Número de serie 001161782 Número de
serie 053084

RefSeq (proteína)

NP_001093149
NP_036342
NP_001365977
NP_001365978
NP_001365979

NP_001155254NP_444314
​

Ubicación (UCSC)Crónica 9: 116,69 – 116,7 MbCrónica 4: 65.52 – 65.53 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

La proteína 32 que contiene un motivo tripartito es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TRIM32 . [5] [6] [7] [8] Desde su descubrimiento en 1995, se ha demostrado que TRIM32 está implicado en diversas vías biológicas.

Estructura

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de motivos tripartitas (TRIM). El motivo TRIM incluye tres dominios de unión al zinc , un RING , un B-box tipo 1 y un B-box tipo 2, y una región superenrollada . [8]

Distribución subcelular

La proteína se localiza en los cuerpos citoplasmáticos. También se la ha localizado en el núcleo , donde interactúa con el dominio de activación de la proteína Tat del VIH-1 . La proteína Tat activa la transcripción de los genes del VIH-1. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que TRIM32 interactúa con:

Función

Mecanismo

Actualmente, se cree que TRIM32 emplea dos mecanismos diferentes para afectar a los objetivos moleculares. En primer lugar, puede actuar a través de su dedo RING N-terminal como una ligasa de ubiquitina E3 , responsable de unir las moléculas de ubiquitina a los residuos de lisina de las proteínas objetivo, con el fin de marcarlas para la degradación del proteosoma . Actualmente, la evidencia sugiere que TRIM32 ubiquitina múltiples proteínas, incluyendo c-Myc, disbindina, actina, piasy y Abl-interactor2 (ABI2). El segundo mecanismo por el que se cree que opera TRIM32 implica la unión de proteínas a la repetición NHL C-terminal , que se ha demostrado que activa los miRNA . [11]

Desarrollo

Recientemente, se ha demostrado la importancia de TRIM32 en el desarrollo del neocórtex del ratón . En el neocórtex del ratón, las células progenitoras neuronales generan células hijas que se diferencian en neuronas específicas o mantienen el estado progenitor de la célula madre. TRIM32 ayuda a controlar el equilibrio entre las células diferenciadoras y progenitoras localizándose en un polo durante la división de las células progenitoras y, por lo tanto, concentrándose en una de las dos células hijas. Esta división asimétrica de TRIM32 induce la diferenciación neuronal en las células hijas que contienen altas concentraciones de TRIM32, mientras que las células con bajas concentraciones de TRIM32 conservan el destino de las células progenitoras. Las teorías propuestas sobre cómo TRIM32 induce la diferenciación implican la ubiquitinación del factor de transcripción c-Myc y la unión de Argonaute-1 (Ago-1). La unión de Ago-1 induce la actividad de los miRNA, en particular Let-7a , que ha demostrado desempeñar un papel en la regulación de la proliferación y la diferenciación neuronal. [11]

Músculo esquelético

TRIM32 se expresa en el músculo esquelético , donde interactúa con la miosina y puede ubiquitinar la actina (se ha demostrado que lo hace in vitro). [9] Sin embargo, no se ha observado ninguna diferencia entre el TRIM32 de tipo salvaje y el TRIM32 con mutación LHMD2H en términos de unión a actina o miosina, y por lo tanto, el mecanismo que causa la distrofia muscular, LGMD2H, aún se desconoce. [14] Además, se sabe que TRIM32 ubiquitina la disbindina, una proteína asociada tanto con los músculos esqueléticos como con el tejido neural. El propósito y los efectos de la ubiquitinación de la disbindina aún no están claros. [12]

Importancia clínica

Enfermedades asociadas a mutaciones

Síndrome de Bardet-Biedl (BBS): TRIM32 es uno de los 14 [15] genes que se sabe que están relacionados con el BBS. En concreto, una mutación (P130S) en la caja B de TRIM32 da lugar al BBS. [12]

Distrofia muscular de cinturas tipo 2H (LGMD2H): la LGMD2H es causada por 4 mutaciones de TRIM32 en el dominio NHL C-terminal: D487N (tercera repetición de NHL), R394H (primera repetición de NHL), T520TfsX13 (cuarta repetición de NHL) y D588del (quinta repetición de NHL). [12]

Cáncer

TRIM32 se sobreexpresa en células de cáncer de piel. Se cree que TRIM32 regula la actividad de NF-κB a través de la ubiquitinación de la proteína inhibidora de STAT Y activada ( Piasy ). [13] Piasy actúa como un inhibidor de NF-κB, y NF-κB actúa como un factor antiapoptótico. Por lo tanto, cuando Piasy está presente, NF-κB se inhibe y los queratinocitos experimentan apoptosis cuando se exponen a la radiación ultravioleta-B o TNFα, previniendo la formación de cáncer. Cuando TRIM32 se sobreexpresa, Piasy se degrada, lo que permite que NF-κB funcione y, por lo tanto, cuando las células se exponen a la radiación ultravioleta-B o TNFα, no se produce apoptosis, lo que potencialmente permite la formación de cáncer. [14]

TRIM32 además promueve la formación de cáncer al ubiquitinar el Abl-interactor 2 ( Abi2 ), que es un supresor de tumores e inhibidor de la migración celular. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000119401 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000051675 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A (mayo de 2001). "La familia de motivos tripartitos identifica compartimentos celulares". EMBO J. 20 (9): 2140–51. doi :10.1093/emboj/20.9.2140. PMC 125245 . PMID  11331580. 
  6. ^ Fridell RA, Harding LS, Bogerd HP, Cullen BR (julio de 1995). "Identificación de una nueva proteína de dedo de zinc humana que interactúa específicamente con el dominio de activación de las proteínas Tat lentivirales". Virology . 209 (2): 347–57. doi : 10.1006/viro.1995.1266 . PMID  7778269.
  7. ^ Chiang AP, Beck JS, Yen HJ, Tayeh MK, Scheetz TE, Swiderski RE, Nishimura DY, Braun TA, Kim KY, Huang J, Elbedour K, Carmi R, Slusarski DC, Casavant TL, Stone EM, Sheffield VC (abril de 2006). "El mapeo de homocigosidad con matrices de SNP identifica a TRIM32, una ligasa de ubiquitina E3, como un gen del síndrome de Bardet-Biedl (BBS11)". Proc Natl Acad Sci USA . 103 (16): 6287–92. Bibcode :2006PNAS..103.6287C. doi : 10.1073/pnas.0600158103 . PMC 1458870 . PMID  16606853. 
  8. ^ abc "Gen Entrez: motivo tripartito TRIM32 que contiene 32".
  9. ^ ab Kudryashova E, Kudryashov D, Kramerova I, Spencer MJ (noviembre de 2005). "Trim32 es una ligasa de ubiquitina mutada en la distrofia muscular de cinturas de tipo 2H que se une a la miosina del músculo esquelético y ubiquitina la actina". J Mol Biol . 354 (2): 413–24. doi :10.1016/j.jmb.2005.09.068. PMID  16243356.
  10. ^ Kano S, Miyajima N, Fukuda S, Hatakeyama S (julio de 2008). "La proteína 32 con motivo tripartito facilita el crecimiento y la migración celular a través de la degradación del interaccionador Abl 2". Cancer Res . 68 (14): 5572–80. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6231 . PMID  18632609.
  11. ^ abc Schwamborn J, Berezikov E, Knoblich J (marzo de 2009). "La proteína TRIM-NHL TRIM32 activa los microARN y previene la autorrenovación en los progenitores neuronales del ratón". Cell . 136 (5): 913–925. doi :10.1016/j.cell.2008.12.024. PMC 2988196 . PMID  19269368. 
  12. ^ abcd Locke M, Tinsley CL, Benson MA, Blake DJ (abril de 2009). "TRIM32 es una ligasa de ubiquitina E3 para disbindina". Hum Mol Genet . 18 (13): 2344–58. doi :10.1093/hmg/ddp167. PMC 2694686 . PMID  19349376. 
  13. ^ abc Kudryashova E, Wu J, Havton LA, Spencer MJ (abril de 2009). "La deficiencia de la ligasa de ubiquitina E3 TRIM32 en ratones conduce a una miopatía con un componente neurogénico". Hum Mol Genet . 18 (7): 1353–67. doi :10.1093/hmg/ddp036. PMC 2722196 . PMID  19155210. 
  14. ^ ab Albor A, El-Hizawi S, Horn EJ, Laederich M, Frosk P, Wrogemann K, Kulesz-Martin M (junio de 2006). "La interacción de Piasy con Trim32, una ligasa de ubiquitina E3 mutada en la distrofia muscular de cinturas de tipo 2H, promueve la degradación de Piasy y regula la apoptosis de queratinocitos inducida por UVB a través de NFkappaB". J Biol Chem . 281 (35): 25850–66. doi : 10.1074/jbc.M601655200 . PMID  16816390.
  15. ^ Hamosh, Ada (2012-11-02). "OMIM entry #209900 Bardet-Biedl Syndrome; BBS". Herencia mendeliana en línea en el hombre . Instituto McKusick-Nathans de Medicina Genética, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins . Consultado el 4 de septiembre de 2013 .
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Bardet-Biedl

Lectura adicional

  • Albor A, El-Hizawi S, Horn EJ, et al. (2006). "La interacción de Piasy con Trim32, una ligasa de ubiquitina E3 mutada en la distrofia muscular de cinturas de tipo 2H, promueve la degradación de Piasy y regula la apoptosis de queratinocitos inducida por UVB a través de NFkappaB". J. Biol. Chem . 281 (35): 25850–66. doi : 10.1074/jbc.M601655200 . PMID  16816390.
  • Lim J, Hao T, Shaw C, et al. (2006). "Una red de interacción proteína-proteína para ataxias hereditarias humanas y trastornos de la degeneración de células de Purkinje". Cell . 125 (4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID  16713569. S2CID  13709685.
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, et al. (2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  • Schoser BG, Frosk P, Engel AG, et al. (2005). "La mutación TRIM32 es común en la miopatía sarcotubular y en la LGMD2H". Ann. Neurol . 57 (4): 591–5. doi :10.1002/ana.20441. PMID  15786463. S2CID  6766847.
  • Benzinger A, Muster N, Koch HB, et al. (2005). "Análisis proteómico dirigido de 14-3-3 sigma, un efector p53 comúnmente silenciado en el cáncer". Mol. Cell. Proteómica . 4 (6): 785–95. doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID:  15778465.
  • Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "El estado, la calidad y la expansión del proyecto de ADNc de longitud completa del NIH: la Colección de Genes de Mamíferos (MGC)". Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi :10.1101/gr.2596504. PMC  528928 . PMID  15489334.
  • Humphray SJ, Oliver K, Hunt AR, et al. (2004). "Secuencia de ADN y análisis del cromosoma humano 9". Nature . 429 (6990): 369–74. Bibcode :2004Natur.429..369H. doi :10.1038/nature02465. PMC  2734081 . PMID  15164053.
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 99 (26): 16899–903. Bibcode :2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932.
  • Frosk P, Weiler T, Nylen E, et al. (2002). "Distrofia muscular de cinturas pélvicas tipo 2H asociada con mutación en TRIM32, un gen putativo de la ligasa de ubiquitina E3". Am. J. Hum. Genet . 70 (3): 663–72. doi :10.1086/339083. PMC  447621. PMID  11822024 .
  • Weiler T, Greenberg CR, Zelinski T, et al. (1998). "Un gen para la distrofia muscular de cinturas autosómica recesiva en los huteritas de Manitoba se asigna a la región cromosómica 9q31-q33: evidencia de otro locus de distrofia muscular de cinturas". Am. J. Hum. Genet . 63 (1): 140–7. doi :10.1086/301925. PMC  1377246 . PMID  9634523.
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