Hipótesis del gen ahorrativo

La hipótesis del gen ahorrativo , o hipótesis de Gianfranco ^{[ cita requerida ],} es un intento del genetista James V. Neel de explicar por qué ciertas poblaciones y subpoblaciones en la actualidad son propensas a la diabetes mellitus tipo 2. Propuso la hipótesis en 1962 para resolver un problema fundamental: la diabetes es claramente una condición médica muy dañina, pero es bastante común, y ya era evidente para Neel que probablemente tenía una base genética sólida. El problema es entender cómo una enfermedad con un probable componente genético y con efectos tan negativos puede haber sido favorecida por el proceso de selección natural. Neel sugirió que la solución a este problema es que los genes que predisponen a la diabetes (llamados "genes ahorrativos") fueron históricamente ventajosos, pero se volvieron perjudiciales en el mundo moderno. En sus palabras, "se volvieron perjudiciales por el 'progreso'". El interés principal de Neel era la diabetes, pero la idea pronto se amplió para abarcar también la obesidad . Los genes ahorrativos son genes que permiten a los individuos recolectar y procesar eficientemente los alimentos para depositar grasa durante períodos de abundancia de alimentos y así poder hacer frente a períodos de escasez de alimentos (festines y hambrunas). ^{[ cita requerida ]}

Según la hipótesis, el genotipo ahorrativo habría sido ventajoso para las poblaciones de cazadores-recolectores , especialmente para las mujeres en edad fértil , porque les permitiría engordar más rápidamente en épocas de abundancia. Los individuos más gordos portadores de los genes ahorrativos sobrevivirían mejor en épocas de escasez de alimentos. Sin embargo, en las sociedades modernas con una abundancia constante de alimentos, este genotipo prepara eficazmente a los individuos para una hambruna que nunca llega. El resultado de este desajuste entre el entorno en el que evolucionó el cerebro y el entorno actual es la obesidad crónica generalizada y los problemas de salud relacionados, como la diabetes.

La hipótesis ha recibido diversas críticas y se han propuesto varias hipótesis modificadas o alternativas.

James Neel, profesor de Genética Humana en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan , propuso la hipótesis del "genotipo ahorrativo" en 1962 en su artículo "Diabetes Mellitus: ¿Un genotipo 'ahorrador' que el 'progreso' vuelve perjudicial?". Neel pretendía que el artículo provocara una mayor reflexión e investigación sobre las posibles causas evolutivas y genéticas de la diabetes entre las poblaciones que recientemente habían entrado en contacto regular con los occidentales . ^[1]

La paradoja genética que Neel intentó abordar fue la siguiente: la diabetes confería una desventaja reproductiva (y por lo tanto evolutiva) significativa a cualquiera que la tuviera; sin embargo, las poblaciones que Neel estudió tenían diabetes en frecuencias tan altas que una predisposición genética a desarrollar diabetes parecía plausible. Neel trató de desentrañar el misterio de por qué los genes que promueven la diabetes no habían sido seleccionados naturalmente del acervo genético de la población . ^[2]

Neel propuso que la predisposición genética a desarrollar diabetes era una adaptación a los ciclos de hambruna y abundancia de la existencia humana paleolítica, lo que permitía a los humanos engordar rápidamente y en gran medida durante las épocas de hambruna para poder sobrevivir mejor en épocas de hambruna. Esto habría sido ventajoso en aquel entonces, pero no en el entorno actual. ^[3]

La hipótesis se propuso antes de que existiera una distinción clara entre los diferentes tipos de diabetes. Neel afirmó más tarde que la hipótesis se aplicaba a la diabetes mellitus no dependiente de la insulina . En su forma original, la teoría establecía de forma más específica que la diabetes podía deberse a una respuesta rápida de la insulina que evitaría la pérdida de glucosa de la orina. Además, hacía uso de una teoría entonces popular que luego fue refutada. Esta sostenía que se liberaban antagonistas específicos de la insulina en respuesta a la insulina y que esto causaba diabetes. ^[4]

En las décadas posteriores a la publicación de su primer artículo sobre la hipótesis del "genotipo ahorrativo", Neel investigó la frecuencia de la diabetes y (cada vez más) la obesidad en varias otras poblaciones y buscó observaciones que pudieran refutar o descartar su hipótesis del "gen ahorrativo". ^{[ cita requerida ]}

Las investigaciones posteriores de Neel pusieron en duda la hipótesis del "genotipo ahorrativo". Si la propensión a desarrollar diabetes fuera una adaptación evolutiva, entonces la diabetes habría sido una enfermedad de larga data en aquellas poblaciones que actualmente experimentan una alta frecuencia de diabetes. Sin embargo, Neel no encontró evidencia de diabetes entre estas poblaciones a principios del siglo. ^[5] Y cuando analizó a los miembros más jóvenes de estas poblaciones para detectar la intolerancia a la glucosa , lo que podría haber indicado una predisposición a la diabetes, no encontró ninguna. ^[6]

En 1989, Neel publicó una revisión de sus investigaciones posteriores basadas en la hipótesis del "genotipo ahorrativo" y en la Introducción señaló lo siguiente: "Los datos en los que se basaba esa hipótesis (bastante blanda) ahora se han derrumbado en gran medida". Sin embargo, Neel sostuvo que "... el concepto de un "genotipo ahorrativo" sigue siendo tan viable como cuando se propuso por primera vez...". Continuó proponiendo que el concepto de genotipo ahorrativo se debe considerar en el contexto de un genotipo "comprometido" que afecta a varias otras enfermedades relacionadas con el metabolismo. ^[7]

En una revisión de 1998, Neel describió una forma ampliada de la hipótesis original, según la cual la diabetes es causada por "genes ahorrativos" adaptados específicamente para la inanición intermitente, hasta una teoría más compleja según la cual varias enfermedades relacionadas, como la diabetes, la obesidad y la hipertensión (véase también el síndrome metabólico ), son causadas por sistemas fisiológicos adaptados a un entorno más antiguo que se ven forzados más allá de sus límites por los cambios ambientales. Por lo tanto, un posible remedio para estas enfermedades es cambiar la dieta y la actividad física para reflejar más fielmente las del entorno ancestral. ^[8]

La hipótesis del genotipo ahorrativo se ha utilizado para explicar los altos y rápidamente crecientes niveles de obesidad y diabetes entre grupos recién introducidos a las dietas y entornos occidentales , desde los habitantes de las islas del Pacífico Sur , ^[9] hasta los africanos subsaharianos , ^[10] hasta los nativos americanos en el suroeste de los Estados Unidos , ^[11] hasta los inuit . ^[12]

La hipótesis original del "gen ahorrativo" sostenía que las hambrunas eran lo suficientemente comunes y graves como para seleccionar el gen ahorrativo en los 2,5 millones de años de historia paleolítica humana . Esta suposición se contradice con algunas pruebas antropológicas . ^{[13] [14] [15] [16]} Muchas de las poblaciones que posteriormente desarrollaron altas tasas de obesidad y diabetes parecían no tener una historia discernible de hambruna o inanición (por ejemplo, los isleños del Pacífico cuyas "islas tropicales-ecuatoriales tenían vegetación exuberante todo el año y estaban rodeadas de aguas tibias llenas de peces"). ^{[14] [15]} Sin embargo, esto implica que el período después del cual los humanos emigraron de África habría proporcionado tiempo suficiente para revertir cualquier alelo preexistente adaptado a la hambruna, para lo cual hay poca o ninguna evidencia. Una crítica a la idea del "gen ahorrativo" es que predice que los cazadores-recolectores modernos deberían engordar en los períodos entre hambrunas. Los datos sobre el índice de masa corporal de los cazadores-recolectores y los agricultores de subsistencia muestran que entre hambrunas no depositan grandes reservas de grasa. ^[16] Sin embargo, los genes que promueven sólo una deposición limitada de grasa en el contexto de estilos de vida y dietas preindustriales pueden promover una deposición excesiva de grasa y obesidad cuando se aumenta la ingesta calórica y se reduce el gasto más allá del rango de los entornos en los que evolucionaron estos genes (una interacción gen x entorno).

Como respuesta a tales críticas, una hipótesis modificada sobre el gen "ahorrador" es que las hambrunas y la escasez estacional de alimentos que ocurrieron sólo durante el período agrícola pueden haber ejercido suficiente presión para seleccionar genes "ahorradores". ^[17]

La hipótesis del fenotipo ahorrativo surgió a partir de los cuestionamientos que se le hicieron a la hipótesis del gen ahorrativo. La hipótesis del fenotipo ahorrativo teoriza que, en lugar de surgir genéticamente, los "factores ahorrativos" se desarrollaron como resultado directo del entorno dentro del útero durante el desarrollo. Se teoriza que el desarrollo de la resistencia a la insulina está directamente relacionado con la "predicción" del cuerpo de una vida de inanición para el feto en desarrollo. ^[18]

Por tanto, una de las principales causas de la diabetes tipo 2 se ha atribuido al crecimiento deficiente del feto y del lactante y al posterior desarrollo del síndrome metabólico. Desde que se propuso la hipótesis, numerosos estudios en todo el mundo han confirmado la evidencia epidemiológica inicial. Aunque la relación con la resistencia a la insulina es clara en todas las edades estudiadas, la relación con la secreción de insulina es menos clara. La contribución relativa de los genes y el medio ambiente a estas relaciones sigue siendo un tema de debate. ^[19]

Otras observaciones relevantes surgieron de investigadores del metabolismo que señalan que, prácticamente en todas las demás especies de la Tierra, el metabolismo de las grasas está bien regulado ^[20] y que "la mayoría de los animales salvajes son, de hecho, muy delgados" y que siguen siendo delgados "incluso cuando se les suministra la comida adecuada".

En respuesta a las críticas a la teoría original del genotipo ahorrativo, se han propuesto varias ideas nuevas para explicar las bases evolutivas de la obesidad y las enfermedades relacionadas. ^{[ cita requerida ]}

La "hipótesis epigenómica ahorrativa" es una combinación de las hipótesis del fenotipo ahorrativo y del genotipo ahorrativo. Si bien sostiene que existe un sistema fisiológico antiguo y canalizado (codificado genéticamente) para ser "ahorrativo", la hipótesis sostiene que el riesgo de enfermedad de un individuo está determinado principalmente por eventos epigenéticos. Las modificaciones epigenéticas sutiles en muchos loci genómicos ( redes reguladoras de genes ) alteran la forma del canal en respuesta a influencias ambientales y, por lo tanto, establecen una predisposición a enfermedades complejas como el síndrome metabólico . Puede haber herencia epigenética del riesgo de enfermedad. ^[21]

Watve y Yajnik sugirieron que el cambio de la resistencia a la insulina media dos transiciones fenotípicas: una transición en la estrategia reproductiva de "r" (gran número de crías con menor inversión en cada una) a "K" (menor número de crías con mayor inversión en cada una) (véase la teoría de selección r/K ); y un cambio de un estilo de vida dependiente de la fuerza muscular a uno dependiente de la capacidad cerebral ("de soldado a diplomático"). Dado que las condiciones ambientales que facilitarían cada transición se superponen en gran medida, los científicos suponen que podría haberse desarrollado un cambio común para las dos transiciones. ^[18]

El principal problema de esta idea es el momento en el que se supone que se produjo la transición y cómo esto se traduciría en la predisposición genética a la diabetes tipo 2 y la obesidad ^{[ cita requerida ]} . Por ejemplo, la disminución de la inversión reproductiva en las sociedades humanas (el llamado cambio de r a K) ha ocurrido demasiado recientemente como para haber sido causada por un cambio en la genética.

Sellayah y sus colegas han postulado una teoría "de origen africano" para explicar los orígenes evolutivos de la obesidad. La teoría cita diversas diferencias étnicas en la susceptibilidad a la obesidad en las civilizaciones occidentales para sostener que ni las hipótesis de los genes ahorrativos ni las de los genes a la deriva pueden explicar la demografía de la crisis de obesidad moderna. Aunque los argumentos en contra de estos patrones que surgen debido a la "deriva" no están claros. Sellayah et al. sostienen que los grupos étnicos cuyos antepasados ​​se adaptaron a los climas cálidos tienen tasas metabólicas bajas debido a la falta de capacidad termogénica, mientras que los grupos cuyos antepasados ​​se adaptaron al frío estaban dotados de una mayor capacidad termogénica y tasas metabólicas más altas. Sellayah y sus colegas proporcionan evidencia de capacidad termogénica, tasas metabólicas y prevalencia de obesidad en varias poblaciones indígenas en apoyo de su argumento. ^[22] Sin embargo, contrastando este análisis, un estudio de la distribución espacial de la obesidad en los Estados Unidos continentales mostró que una vez que se tuvieron en cuenta los efectos de la pobreza y la raza, no hubo asociación entre la temperatura ambiente y las tasas de obesidad. ^[23]

La alternativa más citada a la hipótesis del gen ahorrativo es la hipótesis del gen de la deriva propuesta por el biólogo británico John Speakman . Esta idea difiere fundamentalmente de todas las demás ideas en que no propone ninguna ventaja selectiva para el estado obeso, ni ahora ni en el pasado. La característica principal de esta hipótesis es que el patrón actual de obesidad no sugiere que la obesidad haya estado bajo una fuerte selección positiva durante un período prolongado de tiempo. Se argumenta, en cambio, que la obesidad se produce debido a la deriva genética en los genes que controlan el límite superior de nuestra grasa corporal. Esta deriva puede haber comenzado porque hace unos 2 millones de años los humanos ancestrales eliminaron efectivamente el riesgo de los depredadores, lo que probablemente fue un factor clave en la selección contra la gordura. La hipótesis del gen de la deriva se presentó como parte de un debate presidencial en la reunión de la Sociedad de Obesidad de 2007 en Nueva Orleans, con los contraargumentos a favor del gen ahorrativo presentados por el nutricionista británico Andrew Prentice. El argumento principal de Prentice contra la idea del gen a la deriva es que la crítica de Speakman a la hipótesis del gen ahorrativo ignora el enorme impacto que tienen las hambrunas en la fertilidad. Prentice sostiene que las hambrunas pueden haber sido en realidad una fuerza impulsora de la evolución de los genes ahorrativos sólo durante los últimos 15.000 años aproximadamente (desde la invención de la agricultura), pero como las hambrunas ejercen efectos tanto sobre la supervivencia como sobre la fertilidad, la presión selectiva puede haber sido suficiente incluso en un lapso de tiempo tan corto para generar una presión a favor de los genes "ahorradores". Estos argumentos alternativos se publicaron en dos artículos consecutivos en el International Journal of Obesity en noviembre de 2008. ^{[17] [24]}

Prentice et al. ^[17] predijeron que el campo emergente de la genética molecular finalmente proporcionaría una manera de probar entre la idea adaptativa del "gen ahorrativo" y la idea no adaptativa del "gen errático", porque sería posible encontrar firmas de selección positiva en el genoma humano, en genes que están vinculados tanto a la obesidad como a la diabetes tipo 2, si la hipótesis del "gen ahorrativo" es correcta. Se han realizado dos estudios exhaustivos en busca de dichas firmas de selección. Ayub et al. (2014) ^[25] buscaron firmas de selección positiva en 65 genes vinculados a la diabetes tipo 2, y Wang y Speakman (2016) ^[26] buscaron firmas de selección en 115 genes vinculados a la obesidad. En ambos casos, no hubo evidencia de dichas firmas de selección a una tasa mayor que en los genes aleatorios seleccionados para el contenido de GC coincidente y la tasa de recombinación. Estos dos artículos aportan pruebas sólidas contra la idea del gen ahorrativo y, de hecho, contra cualquier explicación adaptativa que se base en la selección durante nuestra historia evolutiva reciente, pero más bien respaldan firmemente la interpretación del "gen a la deriva".

Se han hecho muchos intentos para buscar uno o más genes que contribuyan al ahorro. Las herramientas modernas de estudios de asociación de todo el genoma han revelado muchos genes con pequeños efectos asociados con la obesidad o la diabetes tipo 2, pero todos ellos juntos explican solo entre el 1,4 y el 10% de la varianza poblacional. ^{[27] [28]} Esto deja una gran brecha entre las estimaciones pregenómicas y genómicas emergentes de la heredabilidad de la obesidad y la diabetes tipo 2, a veces llamado el " problema de la heredabilidad faltante ". Las razones de esta discrepancia no se entienden completamente. Una posibilidad probable es que la heredabilidad faltante se explique por variantes raras de gran efecto que se encuentran solo en poblaciones limitadas. Estas serían imposibles de detectar mediante enfoques estándar de secuenciación del genoma completo incluso con cientos de miles de participantes. El punto final extremo de esta distribución son las llamadas obesidades "monogénicas", donde la mayor parte del impacto en el peso corporal puede vincularse a una mutación en un solo gen que se transmite en una sola familia. El ejemplo clásico de un efecto genético de este tipo es la presencia de mutaciones en el gen de la leptina. ^[29]

Una pregunta importante sin respuesta es si estas variantes raras existen debido a mutaciones aleatorias, eventos fundadores de poblaciones y mantenimiento por procesos como la deriva, o si hay alguna ventaja selectiva involucrada en su mantenimiento y propagación. Un ejemplo de este efecto de variante rara fue descubierto recientemente entre los isleños de Samoa. ^[30] Entre los isleños la variante es extremadamente común, pero en otras poblaciones es extremadamente rara o inexistente. La variante predispone a la obesidad pero extrañamente protege contra la diabetes tipo 2. Basándose en estudios celulares se sugirió que la variante puede proteger a los individuos contra períodos de "hambruna" y también hay evidencia de que ha estado bajo selección positiva. El escenario más probable entonces es que esta variante rara fue establecida en los isleños por un efecto fundador entre una pequeña población colonizadora inicial, y pudo propagarse debido a una ventaja selectiva que confirió dentro de ese pequeño grupo. Por lo tanto, en poblaciones pequeñas bajo condiciones ambientales particulares puede ser factible que la idea del "gen ahorrativo" sea correcta. Queda por ver si las variantes raras que llenan el vacío en las estimaciones de heredabilidad faltantes también son "genes ahorrativos" o si son eventos aleatorios raros sostenidos por la deriva, como se implica en el caso de las variantes comunes actualmente vinculadas con la obesidad y la diabetes tipo 2. ^{[25] [26]}

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