Células T auxiliares foliculares B

Las células T colaboradoras foliculares (también conocidas como células T colaboradoras foliculares y abreviadas como T _FH ), son células T CD4 ⁺ experimentadas con antígenos que se encuentran en la periferia dentro de los folículos de células B de órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos , el bazo y las placas de Peyer , y se identifican por su expresión constitutiva del receptor de localización folicular de células B CXCR5 . ^[1] Tras la interacción celular y la señalización cruzada con sus células B foliculares cognadas (Fo B) , las células T _FH desencadenan la formación y el mantenimiento de centros germinales a través de la expresión del ligando CD40 (CD40L) y la secreción de IL-21 ^[2] e IL-4 . ^[3] Las células T _FH también migran desde las zonas de células T a estos centros germinales sembrados , compuestos predominantemente por células B que se dividen rápidamente y mutan sus genes Ig. Dentro de los centros germinales, las células T _FH desempeñan un papel crítico en la mediación de la selección y supervivencia de las células B que se diferencian en células plasmáticas de larga vida capaces de producir anticuerpos de alta afinidad contra antígenos extraños, o células B de memoria dependientes del centro germinal capaces de reactivarse inmunitariamente rápidamente en el futuro si alguna vez se vuelve a encontrar el mismo antígeno. ^[4] También se cree que las células T _FH facilitan la selección negativa de células B mutadas potencialmente causantes de autoinmunidad en el centro germinal . Sin embargo, los biomecanismos por los cuales las células T _FH median la tolerancia del centro germinal aún no se comprenden por completo.

Es posible que las células T _FH puedan surgir como ramas en las vías de diferenciación Th1 y Th2, pero su relación precisa de linaje con los otros subconjuntos de células T CD4 ⁺ efectoras aún es incierta. Sin embargo, los estudios han demostrado que las células T _FH tienen perfiles de expresión genética distintos, lo que respalda la teoría de que las células T _FH son un subconjunto de células T CD4 ⁺ distinto de las células Th-1 , Th-2 , Th-17 o Tregs . ^{[5] [6]}

Se ha demostrado que el coestimulador inducible de células T ( CD278 o ICOS ) proporciona una señal particularmente crítica para las células T _{FH, ya que los ratones experimentales deficientes en ICOS son incapaces de desarrollar ninguna T FH} . ^[7] Además, se ha demostrado que ICOS induce la secreción de la citocina IL-21 por las células T CD4 ⁺ activadas y que la IL-21 desempeña un papel crucial en el desarrollo de las células T _FH y los centros germinales . ^{[8] [9]} También Bcl-6 es un factor de transcripción identificado en las células T _FH , pero puede tener funciones que se extienden más allá de este subconjunto, porque también se ha implicado en el desarrollo de células T CD8 ⁺ de memoria . ^[10]

En los centros germinales, las células T _FH experimentadas con antígenos regulan rápidamente la expresión de CD40L, que se une y estimula el receptor de superficie de las células B CD40. ^{[11] La activación} paracrina dependiente de las células T _FH del CD40 de las células B da como resultado la supervivencia y diferenciación de las células B, incluida la inducción de AID ( desaminasa inducida por activación (citidina) ). ^[12] La expresión de AID (codificada por el gen AICDA ) hace que los anticuerpos de las células B cambien de clase de IgM/IgD a otros isotipos de anticuerpos e impulsa la hipermutación somática durante la proliferación clonal. Los anticuerpos cambiados adquieren mejores funciones efectoras y el anticuerpo hipermutado muestra una mayor afinidad por el antígeno.

Las células T _FH que se forman en las primeras etapas de la reacción del centro germinal se denominan formalmente células pre-T _FH . Se encuentran predominantemente en el borde de la zona de células T que se fusiona con los folículos de células B y los centros germinales. Las células pre-T _FH son funcionalmente muy similares a otras células T _{FH en la facilitación de las reacciones de las células B del centro germinal; sin embargo, también son capaces de impulsar el desarrollo de células B foliculares adyacentes y fuera de los centros germinales para producir respuestas de anticuerpos impulsadas} por células plasmáticas de rápida respuesta pero no duraderas (conocidas como respuesta extrafolicular).

Aquellas células T _FH que residen específicamente dentro de un centro germinal maduro a veces se denominan células GC T _FH (para células T _FH del centro germinal ) para distinguirlas de las células pre-T _FH . ^{[13] [14]} También hay una subclase menor dentro de esta población de células GC Tfh que expresan el gen Foxp3 , que codifica un factor de transcripción. Esta pequeña subpoblación discreta de células, llamadas células T _{FR (para células T reguladoras foliculares), es importante para ayudar a controlar y limitar la magnitud de las respuestas normales del centro germinal de modo que eviten el potencial de producir anticuerpos asociados} a autoinmunidad anormalmente mutados o autorreactivos . ^[15] Por lo tanto, las células T _FR son una influencia inhibidora única durante una reacción del centro germinal.

Si bien las células T _FH se encuentran principalmente en los órganos linfoides secundarios, una pequeña proporción circula en la sangre y se denominan células T auxiliares foliculares "periféricas" (pT _FH ). Estas células se pueden identificar por su expresión de IL-21 tras la estimulación. ^[16]

Las células T _FH se consideran un subconjunto indispensable de células T en la generación y mantenimiento de respuestas del centro germinal . Por lo tanto, en ausencia de células T _FH , similar a la activación de células B por antígenos independientes de células T, se forma una rápida explosión de producción de células plasmáticas de baja afinidad, pero esto no conduce a la inducción del centro germinal ni permite la maduración de la afinidad de anticuerpos o la diferenciación de células B de memoria efectivas que son esenciales para fortalecer el cuerpo contra infecciones posteriores. Específicamente, las células B de memoria dependientes del centro germinal son las impulsoras de la producción de anticuerpos de recuerdo durante una respuesta inmune secundaria. Por lo tanto, la activación y el desarrollo adecuados de las células T _FH son fundamentales para la eficacia de las inmunizaciones y el diseño de vacunas para la inducción de inmunidad a largo plazo . En un estudio de población de Bangladesh de pacientes infectados con Vibrio cholerae y voluntarios humanos sanos a los que se les administró una vacuna contra el cólera existente, ^{[17] una respuesta} T _FH de memoria específicamente contra el antígeno del cólera se había correlacionado con una mayor producción de anticuerpos por parte de las células B.

Con el envejecimiento normal se produce una disminución gradual del sistema inmunológico del cuerpo. Este fenómeno, llamado inmunosenescencia , se debe en gran medida a una disminución de la función de las células T, incluida la capacidad de las células T _FH para apoyar adecuadamente las respuestas del centro germinal . ^[18] Esto puede deberse en parte a niveles más bajos de CD40L en la superficie celular de las células T _FH en los ancianos. ^[19]

Las respuestas inmunitarias de las células T _FH no controladas o hiperactivas tienen el potencial de generar centros germinales injustificados, compuestos de células B mutadas de manera aberrante que pueden impulsar enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos . Se pueden detectar niveles elevados de células similares a T _FH en la sangre de un subconjunto de pacientes humanos con lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de Sjögren . ^[20] Sin embargo, la evidencia científica que sugiere que las células T _FH pueden causar definitivamente autoinmunidad en humanos sigue siendo incompleta.