Emulsiones de perfluorocarbono

Las emulsiones de perfluorocarbono son emulsiones que contienen burbujas o gotitas que contienen perfluorocarbonos en su interior. Algunas de ellas se utilizan habitualmente en medicina como agentes de contraste para ultrasonidos, y otras se han estudiado para su uso como agentes terapéuticos de oxígeno.

Agentes de contraste para ultrasonidos

El uso más común de las emulsiones de perfluorocarbono es como agentes de contraste de ultrasonidos . En esta aplicación, se inyectan por vía intravenosa burbujas microscópicas que contienen gas de perfluorocarbono y fluyen a través del torrente sanguíneo. [1] Luego, una máquina de ultrasonidos envía ondas sonoras a través de un tejido de interés, y las burbujas reflejan las ondas sonoras en mayor medida que los tejidos circundantes, lo que le da a la sangre un mayor contraste en los visores de ultrasonidos. Esto puede permitir una mayor visibilidad de la estructura de un órgano de interés o una mejor indicación del nivel de perfusión sanguínea o el volumen sanguíneo en un área de interés. [2] Las burbujas persisten en el torrente sanguíneo con vidas medias de minutos antes de que las moléculas de perfluorocarbono abandonen las burbujas y entren en los fluidos circundantes, antes de pasar finalmente a través de los pulmones donde se exhalan. [3] [4] [5] [6] [7] Los agentes de contraste de ultrasonidos notables incluyen Definity y Optison, que están aprobados por la FDA, Sonazoid, que está aprobado en Japón, y EchoGen, que anteriormente estaba aprobado en Europa pero nunca se comercializó. [8] [9] [10] [11] [12]

Terapia con oxígeno

Se han probado otras emulsiones de perfluorocarbono como agentes terapéuticos con oxígeno. Cuando los perfluorocarbonos se exponen a altas concentraciones de oxígeno, se disuelven grandes cantidades de oxígeno en los perfluorocarbonos. Si la solución de perfluorocarbono/oxígeno se expone a un entorno con bajo contenido de oxígeno, el oxígeno se difunde fuera de la solución. [13] Se han utilizado tres enfoques diferentes para aprovechar esta característica para mejorar el suministro de oxígeno a los tejidos.

Las primeras emulsiones de perfluorocarbono para el suministro de oxígeno se desarrollaron como sustitutos de la sangre. Utilizaban perfluorocarbonos de moléculas grandes con puntos de ebullición superiores a la temperatura corporal que se formaban en gotitas de emulsión líquida. Las emulsiones se inyectaban por vía intravenosa y circulaban por el torrente sanguíneo, y las gotitas recogían oxígeno al pasar por los pulmones y lo descargaban al pasar por los capilares de otros tejidos. [13] La forma principal de excreción del perfluorocarbono era a través del sistema retículo-endotelial: las gotitas permanecían en el torrente sanguíneo hasta que eran reconocidas por el sistema inmunológico, eran absorbidas por los fagocitos y se descomponían, liberando así las moléculas de perfluorocarbono que finalmente pasaban por los pulmones y se exhalaban. [14] Estos perfluorocarbonos de alto punto de ebullición normalmente tenían vidas medias medidas en horas o días. [13] [15] Se necesitaban dosis relativamente grandes, pero dichas dosis podían tener efectos secundarios, incluida la neumonía. [13] A pesar de estos desafíos, Fluosol-DA fue aprobado por la FDA y se comercializó como sustituto de la sangre en los Estados Unidos desde 1989 hasta 1994, cuando se retiró del mercado debido a las bajas ventas. [16] Perftoran fue aprobado en la Unión Soviética en 1994 y siguió utilizándose de forma limitada en Rusia al menos hasta 2019. [17]

El segundo método de administración de oxígeno probó una emulsión de perfluorocarbono no como sustituto de la sangre, sino como sustituto del líquido cefalorraquídeo (LCR). Para aumentar el suministro de oxígeno a los cerebros de los pacientes que habían sufrido una reducción del flujo sanguíneo debido a un accidente cerebrovascular isquémico agudo, se añadió continuamente LCR artificial mezclado con emulsión de perfluorocarbono preoxigenada al cráneo mediante un catéter ventricular, mientras que el LCR se extraía continuamente mediante un catéter lumbar. Los estudios en animales realizados en gatos con accidente cerebrovascular isquémico agudo mostraron resultados muy sólidos, por lo que se realizó un ensayo clínico en cuatro seres humanos. Los cuatro pacientes sobrevivieron entre 30 días y 2 años antes de morir por otras causas. Sin embargo, la inscripción en el ensayo fue lenta, lo que provocó que se cortara la financiación del proyecto. [18]

Un tercer enfoque para el suministro de oxígeno es mover las moléculas de perfluorocarbono a posiciones donde puedan mejorar el flujo de oxígeno a través de las partes inferiores de la cascada de oxígeno . Si bien es difícil observar la posición de las moléculas de perfluorocarbono directamente, las moléculas ubicadas en los lugares correctos entre los glóbulos rojos y las mitocondrias pueden reducir la resistencia al flujo de oxígeno. [19] [20] En los casos en que la tensión de oxígeno en las mitocondrias es muy baja, esto expondría a los glóbulos rojos cercanos a tensiones de oxígeno más bajas y haría que descarguen más oxígeno como se describe en la curva de disociación oxígeno-hemoglobina . El ejemplo más notable es la emulsión de dodecafluoropentano (DDFPe, anteriormente EchoGen, ahora NanO 2 ). El fármaco se inyecta por vía intravenosa y luego las moléculas de perfluorocarbono se extienden ampliamente antes de pasar finalmente a través de los pulmones, donde se evaporan y exhalan. [21] [5] El fármaco mostró resultados muy sólidos en estudios animales de accidente cerebrovascular isquémico agudo, ataque cardíaco y otras indicaciones. [22] [23] [24] [25] El fármaco se probó en un ensayo clínico de fase Ib/II en 24 pacientes que habían sufrido una reducción del flujo sanguíneo al cerebro debido a un ictus isquémico agudo, en el que se pretendía aumentar el suministro de oxígeno al cerebro para mantener vivo el tejido hasta que se pudiera normalizar el flujo sanguíneo. El grupo de pacientes que recibió la dosis alta en el ensayo clínico había mejorado su independencia funcional en comparación con el placebo, aunque el número de pacientes evaluados fue pequeño y hubo factores de confusión, incluidas las diferencias en la gravedad del ictus, por lo que se necesitan ensayos clínicos más amplios para confirmar el efecto. [26] Se ha demostrado en estudios con animales que otro perfluorocarbono, el bromuro de perfluorooctilo, se acumula en el tejido tumoral y aumenta la oxigenación de esos tumores, posiblemente mejorando el flujo de oxígeno de los glóbulos rojos. [27]

Emulsiones de perfluorocarbonos notables

Tabla 1: Emulsiones de perfluorocarbonos notables y sus propiedades
Perfluorocarbono(s)Punto de ebullición (°C)Burbuja o gotaNombre científico del perfluorocarbonoNombres comerciales de emulsionesCompañíaUsos primariosEstado
C3F8​​​-36,7BurbujaOctafluoropropano o perflutrenDefinicion, Luminosidad, OptisonImágenes médicas Lantheus , GE HealthcareAgentes de contraste para ultrasonidosAprobado en EE. UU. y Europa [8] [28] [9] [29]
C 4 F 10-1.9BurbujaPerfluorobutanoSonazoideDaiichi SankyoAgente de contraste para ultrasonidosAprobado en Japón, [10] disponible en Corea, Noruega, Taiwán y China [30]
C 5 F 1229Burbuja y/o gotaEmulsión de dodecafluoropentano, DDFPeNano 2 , NVX-108, NVX-208, EchoGenNuvOx Pharma, productos farmacéuticos SonusTerapia de oxígeno: potenciador del flujo de oxígeno o agente de contraste para ultrasonidosFase Ib/II completa en el accidente cerebrovascular isquémico agudo [26] [11] [12]
C8Cl2F16​​​​​115GotitaPerfluorodiclorooctanoOxifluorHemaGenTerapia de oxígeno: sustituto de la sangreInterrumpido durante el ensayo de fase II [31]
C 8 BR 17142Burbuja (cuando se mezcla con gas nitrógeno) o gotaBromuro de perfluorooctiloImagenAlianza FarmacéuticaAgente de contraste para ultrasonidos, contraste para resonancia magnética y tomografía computarizada, y oxígeno terapéutico: potenciador del flujo de oxígenoDesarrollo clínico interrumpido, desarrollo preclínico en curso [32] [27]
C8BrF17 y C10F21Br​​​​​​142, 185GotitaBromuro de perfluorooctilo y bromuro de perfluorodeciloOxígenoAlianza FarmacéuticaTerapia de oxígeno: sustituto de la sangreDescontinuado [33]
C10H2F18​​​​​64.3GotitaBis-perfluorobutiletelenoemulsión de nutrientes de fluorocarbono oxigenado (OFNE)Integra Ciencias de la VidaTerapia de oxígeno: sustituto del LCRDescontinuado [18]
C 10 F 18 y C 9 F 21 N142GotitaPerfluorodecalina y perfluorotripropilaminaFluosol, Fluosol-DACorporación Cruz VerdeTerapia de oxígeno: sustituto de la sangreDescontinuado [34]
C 10 F 20148,5GotitaPerfluorodecenoABL-101, oxicitoAurum Biosciences, Tenax Therapeutics, Bioterapia con oxígenoTerapia de oxígeno: sustituto de la sangreEnsayo clínico de fase I en el ictus isquémico agudo [35]
C 22 F 41 N172GotitaPerforaciónPerftoran o VIDAPHORFluorO2Terapia de oxígeno: sustituto de la sangreAprobado en Rusia [34]

Referencias

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