HNF1A
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

HNF1A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasHNF1A , HNF-1A, HNF1, IDDM20, LFB1, MODY3, TCF-1, TCF1, homeobox A de HNF1, HNF4A, HNF1alfa
Identificaciones externasOMIM : 142410; MGI : 98504; HomoloGene : 459; Tarjetas genéticas : HNF1A; OMA :HNF1A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6927

21405

Conjunto

ENSG00000135100

ENSMUSG00000029556

Protección unificada

P20823

P22361

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000545 Número de
serie 001306179

Número nuevo_009327

RefSeq (proteína)

NP_000536
NP_001293108
NP_000536.5
NP_001293108.1

NP_033353

Ubicación (UCSC)Crónica 12: 120,98 – 121 MbCrónica 5: 115.09 – 115.11 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El homeobox A del factor nuclear de hepatocitos 1 (homeobox A del HNF1), también conocido como HNF1A , es un gen humano en el cromosoma 12. [ 5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que se expresa en gran medida en el hígado y está involucrado en la regulación de la expresión de varios genes específicos del hígado. [9] Se sabe que las mutaciones en el gen HNF1A causan diabetes . [10] El gen HNF1A también contiene un SNP asociado con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [11]

Estructura

Gene

El gen HNF1A reside en el cromosoma 12 en la banda 12q24.2 y contiene 10 [12] exones . [7] Este gen produce 8 isoformas a través del empalme alternativo . [13]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia homeobox HNF1 . [13] Contiene 3 dominios funcionales: un dominio de dimerización N-terminal ( residuos 1-32), un motivo de unión al ADN bipartito que contiene un homeodominio POU atípico (residuos 98-280) y un dominio de transactivación C-terminal (residuos 281-631). [14] [15] También hay un enlazador flexible (residuos 33-97) que conecta los dominios de dimerización y unión al ADN . [15] Se han resuelto estructuras cristalinas para el dominio de dimerización, que forma un haz de cuatro hélices donde dos hélices α están separadas por un giro; el motivo de unión al ADN, que forma una estructura hélice-giro-hélice ; y el homeodominio POU, que está compuesto por tres hélices α, contenidas en el motivo. Este homeodominio se considera atípico debido a un bucle extendido insertado entre la segunda y tercera hélices en relación con el pliegue del homeodominio canónico. Se cree que la inserción atípica estabiliza la interfaz para mejorar la eficiencia transcripcional . [14] Mientras tanto, el dominio de dimerización es responsable de la homo y heterodimerización de HNF-1α. El dímero resultante contiene una “minicremallera” rígida, que comprende las hélices α 1 y 1′, unidas por un giro apretado no canónico a un C-terminal flexible que comprende las hélices α 2 y 2′. [15]

Función

HNF-1α es un factor de transcripción expresado en órganos de origen endodérmico , incluidos el hígado , los riñones , el páncreas , los intestinos , el estómago , el bazo , el timo , los testículos y los queratinocitos y melanocitos de la piel humana . [16] Se ha demostrado que afecta el crecimiento de las células epiteliales intestinales y la diferenciación de linajes celulares . Por ejemplo, HNF1A es un importante factor de transcripción intrínseco a las células en la linfopoyesis B adulta . [17] [18] [19] Se ha informado de la participación de HNF-1α en el metabolismo de la glucosa y la diabetes , incluida la participación en la expresión del transportador GLUT1 y GLUT2 en las células β pancreáticas y la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina 2 en los islotes pancreáticos . [20] [21] HNF-1α podría promover la transcripción de varias proteínas involucradas en el manejo de la diabetes tipo II, incluida la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV/CD26). [22] [23] HNF-1α también está involucrado en varias vías metabólicas de otros órganos, como ser un regulador transcripcional de los transportadores de ácidos biliares en el intestino y los riñones. [24] HNF-1α está involucrado en la promoción de transportadores de cationes orgánicos hepáticos , que captan ciertas clases de productos farmacéuticos ; por lo tanto, la pérdida de su función puede conducir a problemas de metabolismo de fármacos. [25] Además, HNF-1α regula la expresión de proteínas de fase aguda , como el fibrinógeno , la proteína C reactiva y el receptor de interleucina 1 , que están involucrados en la inflamación. [26] Además, se observaron niveles significativamente más bajos de HNF-1α en tumores pancreáticos y adenomas hepatocelulares que en tejidos adyacentes normales, lo que sugiere que HNF-1α podría desempeñar un posible papel supresor de tumores . [27] [28]

Importancia clínica

Las mutaciones de HNF1A pueden causar diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes tipo 3 , una de las formas de " diabetes monogénica ", [6] así como adenoma hepatocelular . La proteína HNF-1 está presente en el carcinoma de células claras de ovario . [29] [30]

En los seres humanos, las mutaciones en HNF1A causan diabetes que responde a agentes de sulfonilureas en dosis bajas . [31] La identificación de una sensibilidad extrema a las sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus debido a mutaciones heterocigóticas en HNF1A presenta un claro ejemplo de la relevancia de HNF1A en pacientes con diabetes y cómo la farmacogenética puede contribuir en el cuidado del paciente. [32] Por ejemplo, los pacientes con diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes debido a mutaciones en HNF1A (que representa ~3% de todos los casos de diabetes mellitus diagnosticados antes de los 30 años) son extremadamente sensibles al tratamiento con sulfonilureas y pueden dejar con éxito el tratamiento con insulina. [10] Asimismo, los pacientes con diabetes causada por mutaciones en el gen HNF1A han sido descritos como sensibles a los efectos hipoglucémicos de las sulfonilureas. La causa de la hiperglucemia parece alterar la respuesta a los fármacos hipoglucemiantes. En consecuencia, la diabetes inducida por HNF-1α tiene una marcada sensibilidad a las sulfonilureas. Este efecto farmacogenético es consistente con los modelos de deficiencia de HNF-1α, y la base genética de la hiperglucemia puede tener implicaciones para el manejo del paciente. [10] La variación genética común dentro de HNF1A también está asociada con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y una mayor penetración de la diabetes de aparición temprana [33].

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen HNF1A, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [11]

Interacciones

Se ha demostrado que HNF1A interactúa con:

Véase también

Referencias

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