Receptor de prolactina

El receptor de prolactina ( PRLR ) es un receptor de citocina tipo I ^[1] codificado en humanos por el gen PRLR en el cromosoma 5p13-14. Es el receptor de prolactina (PRL). El PRLR también puede unirse a la hormona del crecimiento (GH) y al lactógeno placentario humano (hPL) y ser activado por ellos. El PRLR se expresa en las glándulas mamarias , la glándula pituitaria y otros tejidos . Desempeña un papel importante en el desarrollo lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia .

El receptor de prolactina (PRLR) es una proteína unida a la membrana de la superfamilia de receptores de citocinas . En los seres humanos, está codificado por un solo gen que contiene 11 exones y se encuentra en el cromosoma 5. [ ^2] La expresión de PRLR se puede encontrar en varios tejidos, como las gónadas , la mama , el útero , el corazón , el hígado , los riñones , el cerebro , las células inmunes , así como las glándulas suprarrenales y la hipófisis.

Se han descrito varias isoformas de PRLR en diferentes tejidos. Estas tienen longitudes y composición de dominios citoplasmáticos variables, pero comparten dominios extracelulares idénticos , que son las regiones de unión a PRLR.

La diversidad de PRLR es el resultado de la iniciación de la transcripción en diferentes sitios de la región promotora de PRLR . Además, las modificaciones postraduccionales, como el empalme alternativo, son los eventos que dan lugar a las diferentes isoformas que permiten todas las diferentes acciones de la prolactina en el cuerpo. ^[3]

El PRLR es un receptor de citocinas de clase 1 que utiliza vías de mensajería para controlar la proliferación celular , la migración , la concentración de iones intracelulares e inhibir la muerte celular programada ( apoptosis ). ^{[4] [5]} Los PRLR también tienen funciones en las cascadas de segundos mensajeros , que incluyen:

• Vía JAK-STAT : se ha demostrado que la familia de proteínas STAT tiene un papel clave en la transducción de señales del receptor de citocinas; esta vía se inicia después de la activación de PRLR. ^[6] Aunque se han identificado 4 proteínas STAT como moléculas transductoras de PRLR, se reconoce a STAT5 como el transductor más importante de las isoformas de PRLR, con un papel en la inhibición de la regulación de la transcripción genética .
• Ras-Raf-MAPK : iniciada por la activación de PRLR. Los residuos de fosfotirosina en PRLR actúan como sitios de unión para las proteínas adaptadoras, que conectan PRLR con la cascada de quinasas Ras/Raf/MAP
• Vía JAK-RUSH ^{[7] [8]}
• Vía PI3K/AKT/mTOR ^[9]

La expresión de la proteína PRLR se encuentra dentro de las células de las glándulas mamarias ^[10] de acuerdo con su papel en la lactancia, pero también es objeto de atención por sus diversos y emergentes papeles por su expresión en el tejido adiposo, ^[11] la proliferación de células de los islotes pancreáticos, ^[12] y las respuestas inmunes. ^[13] Se ha descubierto que el PRLR es esencial para la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo, como lo demuestra el hecho de que los ratones knock out de PRLR muestran un desarrollo gravemente deteriorado de las estructuras lobuloalveolares. ^{[14] [15]} La interrupción de las vías de señalización de PRLR se ha relacionado con la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer de mama . ^[16]

• Prolactina
• Hormona del crecimiento
• Lactógeno placentario humano
• Hormona de crecimiento placentaria
• S179D-hPRL ^[17]

Se han desarrollado antagonistas del receptor de prolactina como Del1-9-G129R-hPRL. ^{[18] [19] [20] [21] [22]}

Los agonistas de la dopamina son actualmente los métodos más comunes utilizados para tratar la hiperprolactinemia . Sin embargo, dado que los agonistas de la dopamina solo regulan negativamente la producción de prolactina de la glándula pituitaria, algunos estudios han intentado desarrollar antagonistas del receptor de prolactina para tratar potencialmente la hiperprolactinemia local resistente a la dopamina. ^{[18] [23]} Δ1–9-G129R-hPRL es uno de los antagonistas del receptor de prolactina que se han estudiado. Δ1–9-G129R-hPRL es una forma mutante (inactivada) de prolactina que ejerce su efecto antagonista al competir con la prolactina para unirse a los receptores de prolactina; inhibiendo así los efectos agonistas de la prolactina en los receptores de prolactina. ^[18] Además de los antagonistas moleculares, los anticuerpos también se pueden utilizar potencialmente para inhibir la señalización del receptor de prolactina. El LFA102 es un anticuerpo monoclonal que se ha estudiado y probado para alterar la señalización del receptor de prolactina en cánceres de mama y de próstata . ^[24] Aunque se ha demostrado que el LFA102 es suficiente para reducir la señalización del receptor de prolactina según estudios in vitro e in vivo (ratones), es probable que el LFA102 tenga efectos bajos en la limitación del crecimiento tumoral (cáncer de mama y de próstata), como se muestra en ensayos clínicos de fase I. ^{[24] [25]}

Se ha observado que la disfunción del PRLR regula positivamente la proliferación de células malignas en el cáncer de mama. Los defectos en la señalización del receptor de prolactina pueden desencadenar la actividad tumoral, en lugar de suprimirla. El control de la señal es monitoreado por una variedad de genes, y el gen PRLR ha sido identificado en el tejido de células de cáncer de mama primario metastásico . ^[26] Se cree que el defecto en el gen ha creado una resistencia a la quimioterapia y ha perdido la capacidad de regular la apoptosis de las células con ADN mutado. ^[27] Este defecto de señalización entonces no promueve la diferenciación celular y promueve la supervivencia corriente arriba de las células cancerosas. En el cáncer de mama, la supervivencia de las células epiteliales mamarias se asemeja a la de las células malignas, que se caracterizan por tener una mayor tasa de proliferación. ^[28]

• Modulador de prolactina
• Eje hipotálamo-hipofisario-prolactina

• Receptor de prolactina+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.