Ataxia espinocerebelosa
| Ataxia espinocerebelosa | |
|---|---|
| Otros nombres | Atrofia espinocerebelosa o degeneración espinocerebelosa |
 | |
| Cerebelo (en azul) del cerebro humano | |
| Especialidad | Neurología |
La ataxia espinocerebelosa ( SCA ) es una enfermedad genética progresiva , degenerativa [ 1] con múltiples tipos, cada uno de los cuales podría considerarse una afección neurológica por derecho propio. Se estima que 150.000 personas en los Estados Unidos tienen un diagnóstico de ataxia espinocerebelosa en un momento dado . La SCA es hereditaria, progresiva, degenerativa y, a menudo, mortal. No se conoce ningún tratamiento o cura eficaz. La SCA puede afectar a cualquier persona de cualquier edad. La enfermedad es causada por un gen recesivo o dominante. En muchos casos, las personas no son conscientes de que son portadoras de un gen relevante hasta que tienen hijos que comienzan a mostrar signos de tener el trastorno. [2] Actualmente, se están realizando investigaciones en universidades, como la Universidad de Minnesota, para dilucidar muchas de las características desconocidas de la enfermedad. [3]
Signos y síntomas
La ataxia espinocerebelosa (SCA) es uno de un grupo de trastornos genéticos caracterizados por una incoordinación de la marcha de progresión lenta y a menudo se asocia con una mala coordinación de las manos, el habla y los movimientos oculares. Recientemente se publicó una revisión de las diferentes características clínicas entre los subtipos de SCA que describe la frecuencia de las características no cerebelosas, como parkinsonismo, corea, piramidalismo, deterioro cognitivo, neuropatía periférica, convulsiones, entre otras. [4] Al igual que con otras formas de ataxia, la SCA con frecuencia produce atrofia del cerebelo , [5] pérdida de la coordinación fina de los movimientos musculares que conduce a un movimiento inestable y torpe, y otros síntomas. Los déficits oculares se pueden cuantificar utilizando la escala SODA. [6]
Los síntomas de una ataxia varían según el tipo específico y el paciente en particular. En muchos casos, una persona con ataxia conserva la capacidad mental completa , pero pierde progresivamente el control físico. [ cita requerida ]
Causa
Las ataxias hereditarias se clasifican según el modo de herencia y el gen o el locus cromosómico causante . Las ataxias hereditarias pueden heredarse de manera autosómica dominante , autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. [ cita requerida ]
- Actualmente se conocen muchos tipos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes para las que se dispone de información genética específica. Antes de la comprensión actual de la genética molecular, se utilizaban sinónimos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA) como ataxia de Marie, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, atrofia cerebelo-olivar o el término más genérico "degeneración espinocerebelosa". ( La degeneración espinocerebelosa es un trastorno neurológico hereditario poco frecuente del sistema nervioso central que se caracteriza por la degeneración lenta de ciertas áreas del cerebro. Existen tres formas de degeneración espinocerebelosa: tipos 1, 2 y 3. Los síntomas comienzan durante la edad adulta). [ cita requerida ]
- Existen cinco trastornos autosómicos recesivos típicos en los que la ataxia es una característica destacada: ataxia de Friedreich , ataxia-telangiectasia , ataxia con deficiencia de vitamina E, ataxia con apraxia oculomotora (AOA) y ataxia espástica . Subdivisiones de trastornos: ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa, ataxia telangiectasia, ataxia vasomotora, ataxia vestibulocerebelosa, ataxiadinamia, ataxiofemia y atrofia olivopontocerebelosa . [ cita requerida ]
- Se han reportado casos en los que una expansión de poliglutamina puede alargarse cuando se transmite, lo que a menudo puede resultar en una edad de inicio más temprana y un fenotipo de enfermedad más grave para los individuos que heredan el alelo de la enfermedad . Esto cae dentro de la categoría de anticipación genética . [7] [8] Varios tipos de SCA se caracterizan por la expansión repetida de la secuencia de trinucleótidos CAG en el ADN que codifica un tracto de repetición de poliglutamina en la proteína. La expansión de repeticiones de CAG a lo largo de generaciones sucesivas parece deberse a un desemparejamiento de la cadena deslizada durante la replicación del ADN o la reparación del ADN . [9]
- Existen numerosos tipos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes.
- Hay cinco trastornos autosómicos recesivos típicos en los que la ataxia es una característica destacada
Diagnóstico
Clasificación
Unas pocas SCA siguen sin especificarse y no se pueden diagnosticar con precisión, pero en la última década [¿ hasta ahora? ] las pruebas genéticas han permitido la identificación precisa de docenas de SCA diferentes y cada año se agregan más pruebas. [10] En 2008, se desarrolló una prueba de sangre genética para detectar 12 tipos de SCA, ataxia de Friedreich y varias otras. Sin embargo, dado que no se han identificado genéticamente todas las SCA, algunas SCA aún se diagnostican mediante un examen neurológico, que puede incluir un examen físico, antecedentes familiares, resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral y punción lumbar. [11]
Muchas de las SCA que se enumeran a continuación se incluyen en la categoría de enfermedades poliglutamínicas , que se producen cuando una proteína asociada a la enfermedad (es decir, ataxina-1, ataxina-3, etc.) contiene una gran cantidad de repeticiones de residuos de glutamina, denominadas secuencia poliQ o enfermedad de " repetición de trinucleótido CAG ", ya sea por la designación de una letra o por el codón de glutamina, respectivamente. El umbral de los síntomas en la mayoría de las formas de SCA es de alrededor de 35, aunque en el caso de la SCA3 se extiende más allá de 50. La mayoría de las enfermedades poliglutamínicas son dominantes debido a las interacciones de la cola poliQ resultante. [ cita requerida ]
El primer gen de la ataxia se identificó en 1993 y se denominó "ataxia espinocerebelosa tipo 1" (SCA1); los genes posteriores se denominaron SCA2, SCA3, etc. Por lo general, el número de "tipo" de "SCA" se refiere al orden en el que se encontró el gen. En este momento, se han encontrado al menos 49 mutaciones genéticas diferentes. [ cita requerida ]
La siguiente es una lista de algunos de los muchos tipos de ataxia espinocerebelosa .
| Tipo SCA | Inicio promedio (rango en años) | Duración media (rango en años) | Lo que experimenta el paciente | Origen común | Problemas con el ADN |
|---|---|---|---|---|---|
| SCA1 [12] ( ATXN1 ) | 4ta década (<10 a >60) | 15 años (10–35) | Sacadas hipermétricas , sacádicas lentas, neurona motora superior (nota: las sacádicas se relacionan con el movimiento ocular) | Repetición CAG , 6p ( ataxina 1 ) | |
| SCA2 [13] ( ATXN2 ) | 3.ª y 4.ª década (<10 a >60) | 10 años (1–30) | Sacadas de velocidad disminuida, arreflexia (ausencia de reflejos neurológicos ) | Cuba | Repetición CAG , 12q |
| SCA3 [14] (MJD) ( ATXN3 ) | Cuarta década (10–70) | 10 años (1–20) | También llamada enfermedad de Machado-Joseph (MJD) [15] Nistagmo evocado por la mirada (un movimiento oscilatorio rápido e involuntario del globo ocular) neurona motora superior sacádicas lentas | Azores ( Portugal ) | Repetición CAG , 14q |
| SCA4 ( PLEKHG4 ) | Década 4-7 (19-72) | Décadas | arreflexia (ausencia de reflejos neurológicos ) | Cromosoma 16q | |
| SCA5 ( SPTBN2 ) | Tercera y cuarta década (10–68) | >25 años | Cerebeloso puro | Cromosoma 11 | |
| SCA6 [16] ( CACNA1A ) | Década 5-6 (19-71) | >25 años | Nistagmo descendente , vértigo posicional . Los síntomas pueden aparecer por primera vez incluso a los 65 años de edad. | Repetición CAG , gen del canal de calcio 19p | |
| SCA7 [17] ( ATXN7 ) | 3.ª y 4.ª década (0,5–60) | 20 años (1–45; el inicio temprano se correlaciona con una duración más corta) | Degeneración macular , neurona motora superior , movimientos sacádicos lentos | Repetición CAG , 3p ( ataxina 7 ) | |
| SCA8 [18] ( IOSCA ) | 39 años (18–65) | Esperanza de vida normal | Nistagmo horizontal (un movimiento oscilatorio rápido e involuntario del globo ocular ), inestabilidad, falta de coordinación. | Repetición CTG , [19] 13q | |
| SCA10 [20] ( ATXN10 ) | 36 años | 9 años | ataxia , convulsiones | México | Repetición de pentanucleótidos ligada al cromosoma 22q |
| SCA11 ( TTBK2 ) | 30 años (15–70) | Esperanza de vida normal | Leve, permanece ambulatorio (capaz de caminar por sí solo) | 15q | |
| SCA12 [21] ( PPP2R2B ) | 33 años (8–55) | Temblor de cabeza y manos , acinesia (pérdida de la función motora normal, que resulta en un deterioro del movimiento muscular ) | Repetición CAG , 5q | ||
| SCA13 ( KCNC3 ) | Infancia o adultez según mutación | Depende de KCNC3 (un tipo de gen) | Discapacidad intelectual | 19q | |
| SCA14 [22] ( PRKCG ) | 28 años (12–42) | Décadas (1–30) | Mioclono ( contracciones repentinas de músculos o partes de músculos, sin ningún ritmo o patrón, que se producen en diversos trastornos cerebrales ) | 19q | |
| SCA16 ( ITPR1 ) | 39 años (20–66) | 1–40 años | Temblor de cabeza y manos | 8q | |
| SCA17 ( promedio de tiempo estimado ) | Repetición CAG , 6q (proteína de unión a TATA) | ||||
| SCA19, SCA22 ( KCND3 [23] ) | Síndrome cerebeloso leve , disartria | ||||
| SCA25 | 1,5–39 años | Desconocido | Ataxia con neuropatía sensorial , vómitos y dolor gastrointestinal . | 2p | |
| SCA27 [24] ( FGF14 [23] ) | 15–20 años | Desconocido | Ataxia con mala cognición , discinesias y temblor . | FGF14 13q34 | |
| SCA35 | 40–48 años | Desconocido | Ataxia de la marcha y de las extremidades , disartria , dismetría ocular , temblor intencional , parálisis pseudobulbar , tortícolis espasmódica , respuestas plantares extensoras, propiocepción reducida e hiperreflexia | Porcelana | transglutaminasa 6 ( TGM6 ) ubicada en el cromosoma 20p13 |
| SCA36 | 5ª y 6ª década (edad adulta) | Décadas | Ataxia, hiperreflexia, disartria, fasciculaciones de la lengua con consiguiente atrofia de la misma. | NOP56 | |
| SCA37 | Edad adulta | Décadas | disartria, marcha de progresión lenta y ataxia de las extremidades con dismetría grave en las extremidades inferiores, dismetría leve en las extremidades superiores, disfagia y movimientos oculares anormales | DAB1 |
Otros incluyen SCA18, SCA20, SCA21, SCA23, SCA26, SCA28 y SCA29.
Se han descrito cuatro tipos ligados al cromosoma X (302500, 302600, 301790, 301840), pero hasta ahora sólo el primero de ellos se ha vinculado a un gen (SCAX1).
| Nombre | OMI | Enfermedades raras | Otro |
|---|---|---|---|
| Anemia, ataxia espinocerebelosa sideroblástica; Síndrome de Pagon Bird-Detter | 301310 | Identificación de enfermedad 668 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia de Friedreich; Ataxia espinocerebelosa, Friedreich | 229300 | Identificación de la enfermedad 6468 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil | 605361 | Identificación de enfermedad 4062 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa tipo 1 | 164400 | Identificación de enfermedad 4071 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa tipo 2 | 183090 | Identificación de enfermedad 4072 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa tipo 3; enfermedad de Machado Joseph | 109150 | Identificación de enfermedad 6801 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 4 | 600223 | Identificación de enfermedad 9970 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 5 | 600224 | Identificación de enfermedad 4953 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 7 | 164500 | Identificación de enfermedad 4955 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 8 | 603680 | Identificación de enfermedad 4956 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 13 | 605259 | Identificación de enfermedad 9611 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 18 | 607458 | Identificación de enfermedad 9976 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 19 | 607346 | Identificación de enfermedad 9969 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 20 | 608687 | Identificación de enfermedad 9997 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 21 | 607454 | Identificación de enfermedad 9999 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 23 | 610245 | Identificación de enfermedad 9950 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 25 | 608703 | Identificación de enfermedad 9996 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 26 | 609306 | Identificación de enfermedad 9995 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 28 | 610246 | Identificación de enfermedad 9951 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 30 | 117360 | Identificación de enfermedad 9975 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa 35 | 613908 | Identificación de enfermedades en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Síndrome de sordera amiotrófica y ataxia espinocerebelosa | Identificación de enfermedad 2451 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | ORPHA:2074 en Orphanet | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 1 | 606002 | Identificación de enfermedad 4949 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 3 | 271250 | Identificación de enfermedad 9971 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 4 | 607317 | Identificación de enfermedad 4952 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 5 | 606937 | Identificación de enfermedad 9977 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 6 | 608029 | Identificación de enfermedad 4954 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 21: mutación en SCYL1 | Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 616719 | ORFA:466794 | |
| Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva con neuropatía axonal | 607250 | Identificación de enfermedad 10000 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 2 | 302600 | Identificación de enfermedad 9978 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 3 | 301790 | Identificación de enfermedad 9981 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH | |
| Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 4 | 301840 | Identificación de enfermedad 9980 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH |
Tratamiento
Medicamento
No existe cura para la ataxia espinocerebelosa, que actualmente se considera una enfermedad progresiva e irreversible, aunque no todos los tipos causan una discapacidad igualmente grave. [25]
En general, los tratamientos están dirigidos a aliviar los síntomas, no la enfermedad en sí. Muchos pacientes con formas hereditarias o idiopáticas de ataxia tienen otros síntomas además de la ataxia. Los medicamentos u otras terapias pueden ser apropiados para algunos de estos síntomas, que pueden incluir temblor, rigidez, depresión , espasticidad y trastornos del sueño , entre otros. Tanto la aparición de los síntomas iniciales como la duración de la enfermedad son variables. Si la enfermedad es causada por una expansión de repetición de trinucleótido de poliglutamina CAG, una expansión más prolongada puede conducir a una aparición más temprana y una progresión más radical de los síntomas clínicos. Por lo general, una persona con esta enfermedad eventualmente será incapaz de realizar tareas diarias (AVD). [26] Sin embargo, los terapeutas de rehabilitación pueden ayudar a los pacientes a maximizar su capacidad de autocuidado y retrasar el deterioro hasta cierto punto. [27] Los investigadores están explorando múltiples vías para una cura, incluida la tecnología de interferencia de ARN (ARNi), el uso de células madre y varias otras vías. [28]
El 18 de enero de 2017, BioBlast Pharma anunció la finalización de los ensayos clínicos de fase 2a de su medicamento, trehalosa , en el tratamiento de la SCA3. BioBlast ha recibido el estatus de vía rápida de la FDA y el estatus de medicamento huérfano para su tratamiento. La información proporcionada por BioBlast en su investigación indica que esperan que este tratamiento pueda resultar eficaz en otros tratamientos de SCA que tienen una patología similar relacionada con las enfermedades PolyA y PolyQ. [29] [30]
Además, la Dra. Beverly Davidson ha estado trabajando en una metodología que utiliza la tecnología de ARNi para encontrar una posible cura durante más de dos décadas. [31] Su investigación comenzó a mediados de la década de 1990 y progresó hasta trabajar con modelos de ratón aproximadamente una década después y, más recientemente, ha pasado a un estudio con primates no humanos. Los resultados de su investigación más reciente "apoyan la aplicación clínica de esta terapia génica". [32]
Finalmente, Boudreau et al. también han demostrado que otra tecnología de transferencia genética descubierta en 2011 es muy prometedora y ofrece otra vía para una posible cura futura. [33]
N-acetil-leucina
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un nuevo tratamiento para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [34]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [35] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [36] para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluidas las ataxias espinocerebelosas. La N-acetil-leucina también ha recibido designaciones de medicamento huérfano en los Estados Unidos y la UE para la ataxia cerebelosa hereditaria relacionada, la ataxia-telangiectasia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [37] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [38]
Estudios de series de casos publicados han demostrado los efectos del tratamiento agudo con N-acetil-leucina para el tratamiento de ataxias cerebelosas hereditarias, incluidas las ataxias espinocerebelosas. [39] [40] Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado, con un buen perfil de seguridad. [ cita requerida ] En 2019 comenzó un ensayo clínico multinacional que investiga la N-acetil-L-leucina para el tratamiento de una ataxia cerebelosa hereditaria relacionada, la ataxia-telangiectasia . [41]
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [42] y la gangliosidosis GM2 ( enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff ). [43] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen la demencia con cuerpos de Lewy , [44] la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de piernas inquietas , la esclerosis múltiple y la migraña . [45]
Rehabilitación
Los fisioterapeutas pueden ayudar a los pacientes a mantener su nivel de independencia a través de programas de ejercicios terapéuticos. Un informe de investigación reciente demostró una ganancia de dos puntos SARA (Escala para la evaluación y calificación de la ataxia) con la fisioterapia. [46] En general, la fisioterapia enfatiza el equilibrio postural y el entrenamiento de la marcha para pacientes con ataxia. [47] El acondicionamiento general, como los ejercicios de rango de movimiento y el fortalecimiento muscular, también se incluirían en los programas de ejercicios terapéuticos. La investigación mostró que los pacientes con ataxia espinocerebelosa 2 (SCA2) [48] con una etapa leve de la enfermedad obtuvieron una mejora significativa en el equilibrio estático y los índices neurológicos después de seis meses de un programa de entrenamiento de ejercicios de fisioterapia. [49] Los terapeutas ocupacionales pueden ayudar a los pacientes con problemas de incoordinación o ataxia mediante el uso de dispositivos adaptativos. Dichos dispositivos pueden incluir un bastón, muletas, andador o silla de ruedas para aquellos con problemas de marcha . Hay otros dispositivos disponibles para ayudar con la escritura, la alimentación y el autocuidado si la coordinación de manos y brazos está alterada. Un ensayo clínico aleatorizado reveló que un programa de rehabilitación intensiva con terapias físicas y ocupacionales para pacientes con enfermedades cerebelosas degenerativas puede mejorar significativamente las ganancias funcionales en ataxia, marcha y actividades de la vida diaria. Se demostró que cierto nivel de mejoría se mantiene 24 semanas después del tratamiento. [50] Los logopedas pueden utilizar tanto estrategias de intervención conductual como dispositivos de comunicación aumentativa y alternativa para ayudar a los pacientes con problemas del habla. [ cita requerida ]
Referencias
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Lectura adicional
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- Pulst, Stefan-M (1 de marzo de 2012). Ataxia espinocerebelosa tipo 13. Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301404. NBK1225.En GeneReviews
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- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 1; SCAR1 - 606002
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): senataxina; SETX - 608465
- Nikonishyna, Yuliia V.; et al. (2022). ""La nueva variante p.Cys256Phe de CACNA1A altera los enlaces disulfuro y causa ataxia espinocerebelosa."". Trastornos del movimiento . 37 (2). Trastornos del movimiento: revista oficial de la Sociedad de Trastornos del Movimiento: 401–404. doi : 10.1002/mds.28835 . PMID 34647648. S2CID 238859984.
Enlaces externos
- Ataxia y degeneración cerebelosa o espinocerebelosa en NINDS
- Ataxias espinocerebelosas, incluida la enfermedad de Machado-Joseph, en el NINDS
- Atrofia multisistémica en NINDS
- Enciclopedia MedlinePlus : Atrofia olivopontocerebelosa
- Ataxia espinocerebelosa 27 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH
- Dismorfia de la ataxia espinocerebelosa en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH
