Madres contra el homólogo decapentapléjico 4
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

SMAD4
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasSMAD4 , DPC4, JIP, MADH4, MYHRS, miembro de la familia SMAD 4
Identificaciones externasOMIM : 600993; MGI : 894293; HomoloGene : 31310; Tarjetas genéticas : SMAD4; OMA :SMAD4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4089

17128

Conjunto

ENSG00000141646

ENSMUSG00000024515

Protección unificada

Q13485

P97471

RefSeq (ARNm)

Número de modelo NM_005359

NM_008540
NM_001364967
NM_001364968

RefSeq (proteína)

NP_005350

NP_032566
NP_001351896
NP_001351897

Ubicación (UCSC)Crónica 18: 51.03 – 51.09 MbCrónica 18: 73,77 – 73,84 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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SMAD4 , también llamada miembro 4 de la familia SMAD , Madres contra el homólogo decapentapléjico 4 o DPC4 (Deleted in Pancreatic Cancer-4) es una proteína altamente conservada presente en todos los metazoos . Pertenece a la familia SMAD de proteínas de factores de transcripción , que actúan como mediadores de la transducción de señales de TGF-β. La familia de citocinas TGFβ regula procesos críticos durante el ciclo de vida de los metazoos, con papeles importantes durante el desarrollo del embrión, la homeostasis tisular, la regeneración y la regulación inmunológica. [5]

SMAD 4 pertenece al grupo de co-SMAD ( mediador común SMAD), la segunda clase de la familia SMAD. SMAD4 es el único co-SMAD conocido en la mayoría de los metazoos. También pertenece a la familia Darwin de proteínas que modulan a miembros de la superfamilia de proteínas TGFβ , una familia de proteínas que desempeñan un papel en la regulación de las respuestas celulares. SMAD4 de mamíferos es un homólogo de la proteína de Drosophila " Madres contra decapentapléjicos " llamada Medea. [6]

SMAD4 interactúa con R-Smads, como SMAD2 , SMAD3 , SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 (también llamado SMAD9) para formar complejos heterotriméricos. Los correguladores transcripcionales, como WWTR1 (TAZ) interactúan con SMADs para promover su función. Una vez en el núcleo, el complejo de SMAD4 y dos R-SMADS se une al ADN y regula la expresión de diferentes genes dependiendo del contexto celular. [6] Las reacciones intracelulares que involucran a SMAD4 son desencadenadas por la unión, en la superficie de las células, de factores de crecimiento de la familia TGFβ . La secuencia de reacciones intracelulares que involucran SMADS se llama vía SMAD o vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) ya que la secuencia comienza con el reconocimiento de TGF-β por las células.

Gene

En los mamíferos, el gen SMAD4 está codificado por un gen ubicado en el cromosoma 18. En los humanos, el gen SMAD4 contiene 54 829 pares de bases y se ubica desde el par n° 51 030 212 hasta el par n° 51 085 041 en la región 21.1 del cromosoma 18. [7] [8]

Patrón del cromosoma 18 en Homo sapiens . El gen SMAD 4 se encuentra en el brazo largo del cromosoma, en el locus 21.1. Este locus corresponde a la franja negra entre las regiones 12.3 y 21.2.

Proteína

SMAD4 es un polipéptido de 552 aminoácidos con un peso molecular de 60,439 Da . SMAD4 tiene dos dominios funcionales conocidos como MH1 y MH2.

SMAD 4 se compone de tres dominios principales, incluidos MH1 (arriba), MH2 (abajo) y un dominio de enlace (derecha).

El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones de sus dominios MH1. Estos complejos son reclutados a sitios en todo el genoma por factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción de TGF-β. Los primeros conocimientos sobre la especificidad de unión al ADN de las proteínas Smad provinieron de los análisis de unión de oligonucleótidos, que identificaron el dúplex palindrómico 5'–GTCTAGAC–3' como una secuencia de unión de alta afinidad para los dominios MH1 de SMAD3 y SMAD4. [9] También se han identificado otros motivos en promotores y potenciadores. Estos sitios adicionales contienen el motivo CAGCC y las secuencias de consenso GGC(GC)|(CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. [10] Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG(AC)|(CC). El complejo SMAD3/SMAD4 también se une a los elementos promotores de genes sensibles a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [11]

Estructuras

Complejos de dominio MH1 con motivos de ADN

La primera estructura de SMAD4 unida al ADN fue el complejo con el motivo palindrómico GTCTAGAC. [12] Recientemente, también se han determinado las estructuras del dominio MH1 de SMAD4 unidas a varios motivos 5GC. En todos los complejos, la interacción con el ADN implica una horquilla β conservada presente en el dominio MH1. La horquilla es parcialmente flexible en solución y su alto grado de flexibilidad conformacional permite el reconocimiento de las diferentes secuencias de 5 pb. Las interacciones eficientes con los sitios GC ocurren solo si un nucleótido G se encuentra en lo profundo del surco principal y establece enlaces de hidrógeno con el grupo guanidinio de Arg81. Esta interacción facilita un contacto superficial complementario entre la horquilla de unión al ADN de Smad y el surco principal del ADN. Otras interacciones directas involucran a Lys88 y Gln83. La estructura cristalina de rayos X de los dominios SMAD4 MH1 de Trichoplax adhaerens unidos al motivo GGCGC indica una alta conservación de esta interacción en los metazoos. [10]

Dominio MH1 de Smad4 unido al motivo de ADN GGCT, de PDB : 5MEZ
Vista de primer plano del dominio MH1 de Smad4 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY
Dominio MH1 de Smad4 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Complejos de dominios MH2

El dominio MH2, correspondiente al extremo C , es responsable del reconocimiento del receptor y de la asociación con otros SMAD. Interactúa con el dominio MH2 de R-SMADS y forma heterodímeros y heterotrímeros. Algunas mutaciones tumorales detectadas en SMAD4 potencian las interacciones entre los dominios MH1 y MH2. [13]

Nomenclatura y origen del nombre

Los SMAD están altamente conservados entre especies, especialmente en el dominio MH1 de la terminal N y el dominio MH2 de la terminal C. Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína MAD de Drosophila como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de las dos. Durante la investigación de Drosophila , se descubrió que una mutación en el gen MAD en la madre reprimió el gen decapentapléjico en el embrión. Se agregó la frase "Madres en contra", ya que las madres a menudo forman organizaciones que se oponen a varias cuestiones, por ejemplo, Madres contra la conducción en estado de ebriedad (MADD), lo que refleja "la mejora del efecto maternal de la dpp "; [14] y se basa en una tradición de nombres inusuales dentro de la comunidad de investigación. [15] SMAD4 también se conoce como DPC4, JIP o MADH4.

Función y mecanismo de acción

SMAD4 es una proteína definida como un efector esencial en la vía SMAD. SMAD4 actúa como mediador entre los factores de crecimiento extracelular de la familia TGFβ y los genes dentro del núcleo celular . La abreviatura co en co-SMAD significa mediador común . SMAD4 también se define como un transductor de señales.

En la vía del TGF-β, los dímeros de TGF-β son reconocidos por un receptor transmembrana, conocido como receptor tipo II. Una vez que el receptor tipo II se activa por la unión de TGF-β, fosforila un receptor tipo I. El receptor tipo I también es un receptor de superficie celular . Este receptor fosforila entonces SMADS regulados por receptores intracelulares (R-SMADS) como SMAD2 o SMAD3. Los R-SMADS fosforilados se unen entonces a SMAD4. La asociación R-SMADs-SMAD4 es un complejo heteromérico . Este complejo va a moverse desde el citoplasma hasta el núcleo: es la translocación. SMAD4 puede formar complejos heterotriméricos, heterohexaméricos o heterodiméricos con R-SMADS.

SMAD4 es un sustrato de la quinasa Erk / MAPK [16] y GSK3 . [17] La ​​estimulación de la vía FGF ( factor de crecimiento de fibroblastos ) conduce a la fosforilación de Smad4 por Erk del sitio MAPK canónico ubicado en la treonina 277. Este evento de fosforilación tiene un doble efecto en la actividad de Smad4. Primero, permite que Smad4 alcance su pico de actividad transcripcional activando un dominio de activación de la transcripción regulado por un factor de crecimiento ubicado en la región de enlace de Smad4, SAD (dominio de activación de Smad). [18] En segundo lugar, MAPK prepara a Smad4 para las fosforilaciones mediadas por GSK3 que causan inhibición transcripcional y también generan un fosfodegrón utilizado como sitio de acoplamiento por la ligasa de ubiquitina E3 Beta-transducin Repeat Containing ( beta-TrCP ) que poliubiquitina Smad4 y lo dirige para su degradación en el proteasoma . [19] Se ha propuesto que las fosforilaciones de Smad4 GSK3 regulan la estabilidad de la proteína durante la progresión del cáncer de páncreas y de colon . [20]

En el núcleo, el complejo heteromérico se une a los promotores e interactúa con los activadores transcripcionales. Los complejos SMAD3 /SMAD4 pueden unirse directamente al SBE. Estas asociaciones son débiles y requieren factores de transcripción adicionales , como los miembros de la familia AP-1 , TFE3 y FoxG1, para regular la expresión génica . [21]

Muchos ligandos de TGFβ utilizan esta vía y posteriormente SMAD4 participa en muchas funciones celulares como la diferenciación , la apoptosis , la gastrulación , el desarrollo embrionario y el ciclo celular .

Importancia clínica

Para observar los efectos de un SMAD 4 disfuncional en el organismo estudiado, se pueden llevar a cabo experimentos genéticos como el knockout (KO), que consiste en modificar o inactivar un gen. Los experimentos se realizan a menudo en el ratón doméstico ( Mus musculus ).

Se ha demostrado que, en ratones KO de SMAD4 , las células de la granulosa , que secretan hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del ovocito , sufren una luteinización prematura y expresan niveles más bajos de receptores de la hormona folículo estimulante (FSHR) y niveles más altos de receptores de la hormona luteinizante (LHR). Esto puede deberse en parte a la alteración de los efectos de la proteína morfogenética ósea 7 , ya que BMP-7 utiliza la vía de señalización SMAD4. [22] [23]

Las deleciones en los genes que codifican SMAD1 y SMAD5 también se han relacionado con tumores metastásicos de células de la granulosa en ratones. [24]

El SMAD4 se encuentra mutado en muchos tipos de cáncer. La mutación puede ser hereditaria o adquirida durante la vida de un individuo. Si es hereditaria, la mutación afecta tanto a las células somáticas como a las células de los órganos reproductores. Si la mutación SMAD 4 es adquirida, sólo existirá en ciertas células somáticas. De hecho, SMAD 4 no es sintetizado por todas las células. La proteína está presente en la piel, el páncreas, el colon, el útero y las células epiteliales. También es producida por fibroblastos . El SMAD 4 funcional participa en la regulación de la vía de transducción de señales TGF-β, que regula negativamente el crecimiento de las células epiteliales y la matriz extracelular (ECM). Cuando la estructura de SMAD 4 se altera, la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular ya no está regulada y la proliferación celular puede continuar sin ninguna inhibición. El importante número de divisiones celulares conduce a la formación de tumores y luego al cáncer colorrectal multiploide y al carcinoma pancreático . Se encuentra inactivado en al menos el 50% de los cánceres pancreáticos. [25]

Se ha demostrado que las mutaciones somáticas encontradas en cánceres humanos del dominio MH1 de SMAD 4 inhiben la función de unión al ADN de este dominio.

El SMAD 4 también se encuentra mutado en el síndrome de poliposis juvenil (SPJ), una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por la presencia de pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal (GI). Estos pólipos suelen ser benignos, pero presentan un mayor riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales , en particular cáncer de colon . Se han identificado alrededor de 60 mutaciones que causan el SPJ y se han relacionado con la producción de un SMAD 4 más pequeño, con dominios faltantes que impiden que la proteína se una a R-SMADS y forme complejos heteroméricos . [8]

Las mutaciones en SMAD4 (principalmente sustituciones) pueden causar el síndrome de Myhre , un trastorno hereditario poco común caracterizado por discapacidades mentales, baja estatura, rasgos faciales inusuales y diversas anomalías óseas. [26] [27]

Referencias

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