Síndrome de Potocki-Lupski

El síndrome de Potocki-Lupski ( PTLS ), también conocido como síndrome dup(17)p11.2p11.2 , trisomía 17p11.2 o síndrome de duplicación 17p11.2 , es un síndrome de genes contiguos que implica la microduplicación de la banda 11.2 en el brazo corto del cromosoma humano 17 (17p11.2). ^[1] La duplicación se describió por primera vez como un estudio de caso en 1996. ^[2] En 2000, se publicó el primer estudio de la enfermedad, ^[3] y en 2007, se habían reunido suficientes pacientes para completar un estudio exhaustivo y darle una descripción clínica detallada. ^[1] El PTLS debe su nombre a dos investigadores involucrados en las últimas fases, los doctores Lorraine Potocki y James R. Lupski del Baylor College of Medicine . ^{[1] [4]}

El PTLS fue el primer recíproco predicho de una recombinación homóloga ( microdeleción o microduplicación ) donde ambas recombinaciones recíprocas dan como resultado un síndrome de genes contiguos. ^[1] Su enfermedad recíproca es el síndrome de Smith-Magenis (SMS), en el que la porción cromosómica duplicada en el PTLS se elimina por completo. ^[3]

El síndrome de Potocki-Lupski se considera una enfermedad rara , ^{[5] [6]} y se predice que aparece en al menos 1 de cada 20.000 humanos. ^[7]

Los síntomas del síndrome incluyen discapacidad intelectual , autismo , ^{[1] [8]} y otros trastornos no relacionados con los síntomas enumerados.

Clínicamente, el PTLS se presenta como un síndrome más leve que el SMS, con características distintivas, aunque el PTLS puede confundirse con el SMS. ^[1] Ambos síndromes se caracterizan por múltiples anomalías congénitas y discapacidad intelectual . Una característica clave que aparece en el 80% de los casos es el trastorno del espectro autista . ^[9] Otras características únicas del síndrome de Potocki-Lupski incluyen hipotonía infantil , apnea del sueño , anomalías cardiovasculares estructurales , déficits cognitivos , ^[10] comportamientos sociales anormales , ^[9] discapacidades de aprendizaje , trastorno por déficit de atención , comportamientos obsesivo-compulsivos , maloclusiones , baja estatura y retraso en el crecimiento . ^{[1] [11]}

Después de notar que el autismo se asocia comúnmente con PTLS, investigadores del Centro de Estudios Científicos y la Universidad Austral de Chile diseñaron genéticamente un " ratón modelo " PTLS donde se duplicó el segmento cromosómico sinténico , y examinaron los comportamientos sociales de estos ratones versus aquellos sin la anomalía (el " tipo salvaje "). ^[9] Un síntoma humano relacionado con el autismo es la interacción social recíproca anormal . ^[9] Los investigadores observaron que los ratones modificados genéticamente de ambos sexos tenían un ligero deterioro ( estadísticamente insignificante ) de su preferencia por un objetivo social (es decir, un ratón vivo y que respira) sobre uno inanimado - el humano promedio preferirá el objetivo social - y prefirieron explorar ratones recién introducidos en lugar de los familiares, a diferencia de la preferencia típica humana y del ratón de un amigo sobre un extraño, lo que demuestra un cambio en su gusto por la novedad social. También encontraron que los ratones machos, en algunos escenarios, mostraron un aumento de la ansiedad y el comportamiento dominante que el grupo de control . Anatómicamente, los ratones modificados genéticamente tenían una relación masa cerebro-cuerpo reducida y una alteración en la expresión de varios genes en el hipocampo . ^{[9] [12]}

Tanto el síndrome de Potocki-Lupski como el de Smith-Magenis surgen a través de un mecanismo de recombinación homóloga no alélica defectuoso. ^[13] Ambos parecen involucrar una sección cromosómica de 1,3-3,7 Mb en 17p11.2 que incluye el gen inducible por ácido retinoico 1 ( RAI1 ). ^[14] Se han identificado otros genes candidatos dentro de la sección duplicada, incluidos SREBF1 , DRG2 , LLGL1 , SHMT1 y ZFP179 . ^[9]

En ratones de la subfamilia Murinae , una región de 32-34 cM del cromosoma 11 es sinténica a 17p11.2, lo que significa que contienen los mismos genes en el mismo orden y orientación. ^[12] Esta secuencia conservada se ha explotado para aprender más sobre SMS y PTLS. A través de estudios genéticos tanto en ratones de laboratorio como en humanos, se ha descubierto que RAI1 es probablemente el gen responsable de estos síndromes. Por ejemplo, en un estudio, se demostró que los ratones con 2 copias del gen RAI1 y 3 copias de cada uno de los otros 18 genes en la región translocada descrita del cromosoma 11 aparecieron y se comportaron como los ratones de control con la región descrita intacta. ^{[11] [15]} En otras palabras, RAI1 es sensible a la dosis . Esto proporciona evidencia de que es el número de copias de RAI1 presentes lo que afecta los síntomas de PTLS y SMS. Por lo tanto, se cree que RAI1 es el gen crítico involucrado en estos trastornos; ^[1] Sin embargo, dado que no se han identificado casos de duplicación de RAI1 únicamente, no se ha llegado a esta conclusión. ^[14]

Un grupo ha observado que, en un modelo de ratón, los genes flanqueantes en el segmento duplicado también estaban sobreexpresados , lo que sugiere algunos nuevos candidatos para el análisis, incluidos MFAP4 , TTC19 y GJA12 . ^[9]

La duplicación involucrada en PTLS es usualmente lo suficientemente grande como para ser detectada a través de la banda G solamente, ^[16] aunque hay una alta tasa de falsos negativos . ^[1] Para confirmar el diagnóstico cuando los resultados del cariotipo no son claros o son negativos, se pueden utilizar técnicas más sofisticadas como el análisis de hibridación in situ fluorescente subtelomérica y la hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH). ^[17]

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