Reacción de Bischler-Napieralski

La reacción de Bischler-Napieralski es una reacción de sustitución aromática electrofílica intramolecular que permite la ciclización de β-ariletilamidas o β-ariletilcarbamatos. Fue descubierta por primera vez en 1893 por August Bischler y Bernard Napieralski  [de] , en asociación con Basel Chemical Works y la Universidad de Zúrich . La reacción se utiliza principalmente en la síntesis de dihidroisoquinolinas, que pueden oxidarse posteriormente a isoquinolinas .

En la literatura han aparecido dos tipos de mecanismos para la reacción de Bischler-Napieralski. El mecanismo I implica un intermediario éster de imina de diclorofosforilo, mientras que el mecanismo II implica un intermediario de ion nitrilio (ambos se muestran entre paréntesis). Esta variación mecanicista se debe a la ambigüedad sobre el momento de eliminación del oxígeno carbonílico en la amida inicial .

En el mecanismo I, la eliminación se produce con la formación de imina después de la ciclización; mientras que en el mecanismo II, la eliminación produce el intermediario nitrilio antes de la ciclización. Actualmente, se cree que las condiciones de reacción afectan la prevalencia de un mecanismo sobre el otro (ver condiciones de reacción).

En cierta literatura, el mecanismo II se amplía con la formación de un intermediario de cloruro de imidoilo producido por la sustitución del grupo ácido de Lewis por cloruro justo antes del ion nitrilio. Debido a que el nitrógeno de la dihidroisoquinolina es básico, es necesaria la neutralización para obtener el producto desprotonado.

La reacción de Bischler-Napieralski se lleva a cabo en condiciones ácidas de reflujo y requiere un agente deshidratante . El cloruro de fosforilo (POCl ₃ ) se utiliza y cita ampliamente para este propósito. Además, se han utilizado SnCl ₄ y BF ₃ eterato con fenetilamidas, mientras que Tf ₂ O y ácido polifosfórico (PPA) se han utilizado con fenetilcarbamatos. Para los reactivos que carecen de grupos donadores de electrones en el anillo de benceno , el pentóxido de fósforo (P ₂ O ₅ ) en POCl ₃ a reflujo es más eficaz. Dependiendo del reactivo deshidratante utilizado, la temperatura de reacción varía desde temperatura ambiente hasta 100 °C.

Se conocen varias reacciones relacionadas con la reacción de Bischler-Napieralski. En la reacción de Morgan-Walls , el enlace entre el anillo aromático y el nitrógeno de la amida es un anillo aromático orto -sustituido. Este N -acilo 2-aminobifenilo se cicla para formar una fenantridina . La reacción de Pictet-Spengler procede de una β-arilamina mediante condensación con un aldehído . Estos dos componentes forman una imina, que luego se cicla para formar una tetrahidroisoquinolina.

La reacción de Pictet-Gams procede de una β-hidroxi-β-fenetilamida. Implica una deshidratación adicional en las mismas condiciones que la ciclización, dando lugar a una isoquinolina . ^{[1] [2]} Al igual que la reacción de Bischler-Napieralski, la reacción de Pictet-Gams requiere un ácido de Lewis fuertemente deshidratante, como el cloruro de fosforilo o el pentóxido de fósforo.

Existen variaciones documentadas de la reacción de Bischler-Napieralski cuyos productos difieren en virtud de la estructura del reactivo inicial, la adaptación de las condiciones de reacción o ambas. Por ejemplo, la investigación realizada por Doi y colegas sugiere que la presencia o ausencia de grupos donadores de electrones en la porción arilo de las β-ariletilamidas y la proporción de reactivos deshidratantes influyen en los patrones de cierre del anillo a través de la sustitución aromática electrofílica , lo que conduce a dos productos posibles (ver a continuación). Otras investigaciones sobre las variaciones de la reacción de Bischler-Napieralski han investigado los efectos de los grupos arilo nitro y acetal en la formación de productos (ver referencias).

• Reacción de Pomeranz-Fritsch

• Agosto Bischler , Bernard Napieralski (1893). "Zur Kenntniss una nueva síntesis de isoquinolinas". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 26 (2): 1903-1908. doi :10.1002/cber.189302602143.
• Capilla, AS; Romero, M.; Pujol, MD; Caignard, DH; Renard, P. (2001). "Síntesis de isoquinolinas y tetrahidroisoquinolinas como potenciales agentes antitumorales". Tetrahedron . 57 (39): 8297. doi :10.1016/S0040-4020(01)00826-2.
• Doi, S.; Shirai, N.; Sato, Y. (1997). "Productos anormales en la síntesis de isoquinolinas de Bischler-Napieralski". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (15): 2217. doi :10.1039/a701332i.
• Fodor, G. y Nagubandi, S. (1980). "Correlación de las reacciones de von Braun, Ritter, Bischler-Napieralski, Beckmann y Schmidt a través de intermediarios de sales de nitrilio". Tetrahedron . 36 (10): 1279. doi :10.1016/0040-4020(80)85039-3.
• Ishikawa, T.; Shimooka, K.; Narioka, T.; Noguchi, S.; Saito, T.; Ishikawa, A.; Yamazaki, E.; Harayama, T.; Seki, H.; Yamaguchi, KJ (2000). "Efectos anómalos de los sustituyentes en la reacción de Bischler-Napieralski de 2-aril formamidas aromáticas". Org. química . 65 (26): 9143–9151. doi :10.1021/jo0012849. PMID  11149862.
• Wang, X.-j.; Tan, J.; Grozinger, K. (1998). "Una condición significativamente mejorada para la ciclización de fenetilcarbamatos a 3,4-dihidroisoquinolonas N-alquiladas". Tetrahedron Lett . 39 (37): 6609. doi :10.1016/S0040-4039(98)01395-1.
• Kitson, SL (2007). "Mecanismo de los productos de deshidratación exocíclicos y endocíclicos de Bischler–Napieralski en la radiosíntesis de ( R )-(−)-[6a- ¹⁴ C]apomorfina". Revista de compuestos etiquetados y radiofármacos . 50 (5–6): 290. doi :10.1002/jlcr.1270.
• Lee, Jie J. (2007). Reacciones de nombres: una colección de mecanismos detallados y aplicaciones sintéticas . Berlín, Heidelberg: Springer . doi :10.1007/978-3-642-01053-8. ISBN . 978-3-642-01053-8.