RASSF1
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | RASSF1 , 123F2, NORE2A, RASSF1A, RDA32, REH3P21, miembro 1 de la familia del dominio de asociación Ras | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 605082; MGI : 1928386; HomoloGene : 10499; Tarjetas genéticas : RASSF1; OMA :RASSF1 - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La proteína 1 que contiene el dominio de asociación Ras es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RASSF1 .
Función
Este gen codifica una proteína similar a las proteínas efectoras RAS.
El gen RASSF1 tiene ocho isoformas, de las cuales RASSF1A y RASSF1C son las que se expresan con mayor abundancia. Estas dos isoformas están omnipresentes en las células normales, donde localizan los microtúbulos y regulan el crecimiento celular. Cuando se expresa normalmente, RASSF1A provoca la represión de la ciclina A2 y la ciclina D1, lo que provoca la detención del ciclo celular. RASSF1A también desempeña un papel importante en la estabilidad de los microtúbulos al inhibir la histona desacetilasa 6 (HDAC6), lo que provoca un aumento de los microtúbulos acetilados, que son más estables. RASSF1A se une a las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) que regulan la estabilidad de los microtúbulos. RASSF1A también modula la apoptosis. La interacción de RASSF1A con K-Ras activa la vía apoptótica MST2-LATS1. [5]
RASSF1A se activa mediante estímulos mitogénicos y K-Ras parece ser el principal activador de RASSF1A tras la estimulación mitogénica. [5]
La pérdida o alteración de la expresión de este gen se ha asociado con la patogénesis de una variedad de cánceres, lo que sugiere la función supresora de tumores de este gen. Se encontró que la inactivación de este gen estaba correlacionada con la hipermetilación de su región promotora de la isla CpG. [6] La metilación de la isla CpG A se detecta en tejidos normales y no afecta la expresión génica. Por otro lado, la hipermetilación se asoció con una pérdida de la expresión de RASSF1A. [5] Se encontró que la proteína codificada interactuaba con la proteína de reparación del ADN XPA. También se demostró que la proteína inhibe la acumulación de ciclina D1 y, por lo tanto, induce la detención del ciclo celular. Se han informado siete variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifican isoformas distintas. [6] Cuando RASSF1A se inactiva epigenéticamente, conduce a la inestabilidad de los microtúbulos, la supresión de la apoptosis y la progresión del ciclo celular, lo que promueve la tumorigénesis. [5]
Interacciones
Se ha demostrado que RASSF1 interactúa con:
- CNKSR1 , [7]
- Proteína 6 asociada a la muerte [8]
- RAS , [9]
- Mapa 1B , [10]
- MAP1S , [10] [11] y
- RASSF5 . [12]
Patología
Se sabe que el cáncer de cuello uterino es una de las formas más graves de cáncer y se asocia con frecuencia al virus del papiloma humano (VPH). [13] Se han realizado algunos estudios para investigar la relación entre los cánceres de cuello uterino y RASSF1A, una isoforma de RASSF1 que ha demostrado suprimir la proliferación en células tumorales. [14] A través de estos estudios, se encontró que RASSF1A se inactiva comúnmente en adenocarcinomas (AC) debido a la hipermetilación de la región promotora. [13] Sin embargo, esto no se observa en carcinomas de células escamosas (SCC) del cuello uterino, aunque también pueden estar asociados con el VPH. Se encontró que RASSF1A se silenciaba en células cancerosas cuando la región promotora estaba hipermetilada. [15] Se especula que los subtipos de cáncer pueden desarrollarse debido a la relación inversa de RASSF1A y VPH. Se detectaron hipermetilación del promotor RASSF1A y HPV oncogénico en los CA, pero los CCE mostraron un alto nivel de ADN de HPV y ninguna metilación del promotor RASSF1A. Otro estudio utilizó células Hela para estudiar los posibles efectos terapéuticos de RASSF1A. [14] Las células Hela son una línea de células que se derivan de células de cáncer de cuello uterino y se utilizan en investigación científica. Cuando se generaron células Hela con expresión de RASSF1A, el crecimiento de estas células disminuyó en comparación con las células sin expresión de RASSF1A. La tasa de apoptosis en esas células también había aumentado con la expresión de RASSF1A. A través de estos estudios, se indicó que la expresión de RASSF1A podría inducir la apoptosis y regular la proliferación para suprimir los tumores, lo que la convierte en un posible mecanismo terapéutico para los cánceres de cuello uterino. [14]
También se ha encontrado metilación aberrante de RASSF1A en cáncer de mama, pulmón, estómago, hígado y colorrectal. [5]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000068028 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000010067 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ abcde Raos D, Ulamec M, Katusic Bojanac A, Bulic-Jakus F, Jezek D, Sincic N (agosto de 2021). "RASSF1A inactivado epigenéticamente como biomarcador tumoral". Revista bosnia de ciencias médicas básicas . 21 (4): 386–397. doi :10.17305/bjbms.2020.5219. PMC 8292865 . PMID 33175673.
- ^ ab "Entrez Gene: familia de dominio 1 de la asociación RASSF1 Ras (RalGDS / AF-6)".
- ^ Rabizadeh S, Xavier RJ, Ishiguro K, Bernabeortiz J, Lopez-Ilasaca M, Khokhlatchev A, et al. (julio de 2004). "La proteína de andamiaje CNK1 interactúa con el supresor tumoral RASSF1A y aumenta la muerte celular inducida por RASSF1A". The Journal of Biological Chemistry . 279 (28): 29247–29254. doi : 10.1074/jbc.M401699200 . PMID 15075335.
- ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (julio de 2008). "El supresor tumoral RASSF1A promueve la autoubiquitinación de MDM2 al interrumpir el complejo MDM2-DAXX-HAUSP". The EMBO Journal . 27 (13): 1863–1874. doi :10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425 . PMID 18566590.
- ^ Vos MD, Ellis CA, Bell A, Birrer MJ, Clark GJ (noviembre de 2000). "Ras utiliza el nuevo supresor tumoral RASSF1 como efector para mediar la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 275 (46): 35669–35672. doi : 10.1074/jbc.C000463200 . PMID 10998413.
- ^ ab Dallol A, Agathanggelou A, Fenton SL, Ahmed-Choudhury J, Hesson L, Vos MD, et al. (junio de 2004). "RASSF1A interactúa con proteínas asociadas a microtúbulos y modula la dinámica de los microtúbulos". Investigación sobre el cáncer . 64 (12): 4112–4116. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0267 . PMID 15205320.
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- ^ ab Cohen Y, Singer G, Lavie O, Dong SM, Beller U, Sidransky D (agosto de 2003). "El gen supresor de tumores RASSF1A se inactiva comúnmente en el adenocarcinoma del cuello uterino". Investigación clínica del cáncer . 9 (8): 2981–2984. PMID 12912945.
- ^ abc Feng L, Li J, Yan LD, Tang J (2014). "RASSF1A suprime la proliferación de células de cáncer de cuello uterino". Revista asiática del Pacífico para la prevención del cáncer . 15 (14): 5917–5920. doi : 10.7314/apjcp.2014.15.14.5917 . PMID 25081722.
- ^ Li JY, Huang T, Zhang C, Jiang DJ, Hong QX, Ji HH, et al. (2015). "Asociación entre la hipermetilación del promotor RASSF1A y el estado de infección oncogénica por VPH en el cáncer de cuello uterino invasivo: un metaanálisis". Revista asiática del Pacífico para la prevención del cáncer . 16 (14): 5749–5754. doi : 10.7314/apjcp.2015.16.14.5749 . PMID 26320446.
