Pseudohipoaldosteronismo

El pseudohipoaldosteronismo (PHA) es una afección que imita al hipoaldosteronismo (que presenta hipercalemia ). [1] Se reconocen dos tipos principales de pseudohipoaldosteronismo primario y estos tienen diferencias importantes en etiología y presentación. [2]

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1)

Condición médica
Pseudohipoaldosteronismo tipo 1
En el seudohipoaldosteronismo tipo 1, la aldosterona está elevada ( hiperaldosteronismo ), pero como el cuerpo no responde a ella, parece similar al hipoaldosteronismo .
EspecialidadNefrología 
SíntomasRetraso de crecimiento, deshidratación, hiponatremia , acidosis metabólica , hipercalemia y otros síntomas no específicos que incluyen náuseas, vómitos, fatiga extrema y debilidad muscular.
CausasMutaciones en los genes NR3C2 , SCNN1A , SCNN1B o SCNN1G

El pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) se caracteriza por la incapacidad del organismo para responder adecuadamente a la aldosterona, una hormona crucial para regular los niveles de electrolitos. Esta afección suele manifestarse con deshidratación, ya que los riñones tienen dificultades para retener suficiente sal, lo que provoca síntomas como aumento de la sed y sequedad de boca. Además, el PHA1 altera el equilibrio electrolítico, lo que da lugar a niveles bajos de sodio y altos de potasio en la sangre.

Mecanismo

La PHA1 es una enfermedad heterogénea que puede ser causada por mutaciones en diferentes genes. Por un lado, las mutaciones en el gen NR3C2 (que codifica el receptor de mineralocorticoides ) provocan la síntesis de un receptor no funcional que no puede unirse a la aldosterona ni funcionar correctamente. En el riñón, la aldosterona desempeña un papel importante en la regulación de la homeostasis del sodio y el potasio mediante sus acciones sobre las células distales de la nefrona. [3]

Por otro lado, la PHA1 autosómica recesiva está causada por mutaciones en ambos alelos de SCNN1A , SCNN1B o SCNN1G . Estos genes codifican las diferentes subunidades del canal de sodio epitelial, ENaC , que se encuentra en el túbulo colector de la nefrona, y es responsable de la reabsorción de sodio y la secreción de potasio (al generar el gradiente electroquímico necesario para el eflujo de potasio por el canal ROMK ). [3]

Comienzo

Síntomas

Tipos

TipoOMIGeneHerenciaEdad de apariciónDescripción
PHA1A177735NR3C2 (receptor de mineralocorticoides, MLR)Autosómico dominanteNeonatal pero mejora con la edad. Los adultos suelen ser asintomáticos sin tratamiento. [4]Pérdida de sal causada por la falta de respuesta renal a los mineralocorticoides. Los pacientes a menudo presentan acidosis hipercalémica a pesar de tener niveles elevados de aldosterona. No todos los individuos con la mutación desarrollan PHA1A, lo que sugiere que la enfermedad y la depleción de volumen pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la PHA1A clínicamente reconocida.
PHA1B264350SCNN1A , SCNN1B , SCNN1G (que codifican subunidades del canal de sodio epitelial )Autosómica recesivaNeonatal, persiste hasta la edad adulta. [5]Pérdida de sal renal y altas concentraciones de sodio en el sudor, las heces y la saliva. El trastorno a menudo afecta a varios sistemas orgánicos y puede ser potencialmente mortal en el período neonatal. Los pacientes suelen presentar hiponatremia, hipercalemia y aumento de la actividad de la renina plasmática con altas concentraciones de aldosterona sérica. La PHA1B a menudo se confunde con fibrosis quística.

Tratamiento

El tratamiento de las formas graves de PHA1 requiere cantidades relativamente grandes de cloruro de sodio . [6] La restricción de potasio en la dieta también podría contribuir a disminuir la pérdida urinaria de sodio. [7]

Riesgos

Las personas con PHA1B pueden tener síntomas adicionales como arritmia cardíaca , shock, infecciones pulmonares recurrentes o lesiones en la piel debido al desequilibrio de sales en el cuerpo, especialmente en la infancia.

Se ha demostrado que una mutación de detención en el gen SCNN1A está asociada con la infertilidad femenina. [8]

Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHA2)

La PHA2, también conocida como hipertensión hipercalémica familiar o síndrome de Gordon, es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por anomalías en la forma en que el organismo regula los niveles de sodio y potasio. Esta afección se origina a partir de mutaciones en genes específicos que participan en la regulación del transporte de sodio dentro de los riñones.

A diferencia de PHA1, en la que hay resistencia a la aldosterona, en PHA2 el volumen sanguíneo aumenta independientemente de los niveles normales o bajos de aldosterona debido a la mayor actividad de los transportadores de sodio en el riñón. [9]

Mecanismo

La PHA2 está asociada con mutaciones en los genes WNK4 , WNK1 , KLHL3 y CUL3 . Estos genes regulan el transportador simportador de sodio y cloruro (NCC), que está involucrado en el control de los niveles de sodio y cloruro en el cuerpo. Normalmente, el transportador NCC reabsorbe sodio y cloruro en una parte del riñón llamada túbulo contorneado distal (DCT), sin embargo, en la PHA2 este proceso está desregulado. Las mutaciones en estos genes conducen a una hiperactividad del NCC, lo que causa una reabsorción excesiva de sodio y cloruro.

Se propone que la hipercalemia encontrada en PHA2 es una función de la disminución del aporte de sodio al túbulo colector cortical (la excreción de potasio está mediada por el canal de potasio medular externo renal (ROMK) en el que la reabsorción de sodio desempeña un papel). Alternativamente, las mutaciones de WNK4 que resultan en una ganancia de función del cotransportador Na-Cl pueden inhibir la actividad de ROMK dando como resultado hipercalemia. [10]

Comienzo

La edad de aparición es difícil de determinar con exactitud y puede variar desde la infancia hasta la edad adulta. [ cita requerida ]

Síntomas

Las personas con PHA2 tienen hipertensión e hipercalemia a pesar de tener una función renal normal. Muchas personas con PHA2 desarrollarán primero hipercalemia y no presentarán hipertensión hasta más adelante en la vida. También es común que presenten hipercloremia y acidosis metabólica juntas, una afección llamada acidosis metabólica hiperclorémica.

Las personas con PHA2 pueden experimentar otros síntomas no específicos, como náuseas, vómitos, fatiga extrema, debilidad muscular e hipercalciuria .

Algunos pacientes con PHA2E presentan anomalías dentales. [11] Los pacientes con mutaciones recesivas de KLHL3 y mutaciones dominantes de CUL3 tienden a tener fenotipos más graves. [12]

Un estudio de 2024 relacionó la PHA2 con la epilepsia . Se observaron convulsiones epilépticas en 3 de los 44 sujetos afectados. Dos de los sujetos tuvieron convulsiones tónico-clónicas generalizadas y un sujeto tuvo convulsiones migrañosas . Los tres sujetos tenían mutaciones WNK4 . Se especula que la epilepsia puede ser causada por picos de potasio que resultan en una actividad neuronal anormal del SNC . El estudio también relacionó la PHA2 con la acidosis tubular renal proximal . [13] También se sabe que la acidosis metabólica causa convulsiones epilépticas.

Tipos

TipoOMIGeneHerenciaEdad de apariciónDescripción
PHA2A145260mapeado al cromosoma 1q31-q42 [14]Autosómico dominanteVaríaNo implica desperdicio de sal.
PHA2B614491WNK4Autosómico dominante10+ con una edad media de 28 [15]Puede implicar pérdida de sal. [16] Los pacientes normalmente no experimentan hipertensión hasta la edad adulta. [15] El bicarbonato es más alto que otros tipos de PHA2. Las concentraciones de aldosterona suelen ser normales. [17] El TRPV6 puede estar involucrado. [18]
PHA2C614492WNK1Autosómico dominante15+ con una edad media de 36 [15]No implica pérdida de sal. [16] Significativamente menos afectado que otros tipos de PHA2. [15] Los pacientes afectados tienen hipertensión junto con hipercalemia a largo plazo, hipercloremia, creatinina plasmática normal, bicarbonato reducido y niveles bajos de renina. Los niveles de aldestrona pueden ser normales o elevados.
PHA2D614495KLHL3Autosómico dominante o autosómico recesivoSe encontró que la edad media en el momento del diagnóstico era de alrededor de 24 a 26 años, pero varía ampliamente. [15]Puede implicar pérdida de sal. [16] Los individuos con mutaciones autosómicas dominantes suelen mostrar niveles más altos de potasio que aquellos con mutaciones autosómicas recesivas. La hipertensión suele desarrollarse en la edad adulta. Los pacientes a menudo presentan niveles bajos de bicarbonato (17-18). [15]
PHA2E614496CUL3Autosómico dominante3-15 años [15]Manifestaciones más graves de PHA2 en comparación con pacientes con otras mutaciones. Casi todos los individuos presentan hipertensión antes de los 18 años. [15]

Tratamiento

La PHA2 requiere restricción de sal y el uso de diuréticos tiazídicos para bloquear la reabsorción de cloruro de sodio y normalizar la presión arterial y el potasio sérico. [ cita requerida ]

Riesgos

Riesgos del embarazo

Hasta 2018, se han notificado al menos siete casos de acidosis metabólica grave que ocurrieron durante el embarazo en pacientes con PHA2. [19]

Un estudio de 2023 también describió a una paciente con preeclampsia grave a la que luego se le diagnosticó PHA2D asociada con hipercalemia crónica y acidosis metabólica hiperclorémica. Los bebés gemelos nacieron sanos y fueron dados de alta del hospital. [20]

Otros riesgos

Un estudio observó que la hipercalciuria grave causada por PHA2 no tratada provocó cálculos renales y osteoporosis en algunos pacientes. [21]

Historia

La PHA1 fue descrita por primera vez por Cheek y Perry en 1958. [22] Más tarde, el endocrinólogo pediátrico Aaron Hanukoglu informó que hay dos formas independientes de PHA con diferentes patrones de herencia: una forma renal con herencia autosómica dominante que exhibe pérdida de sal principalmente de los riñones, y una forma multisistémica con forma autosómica recesiva que exhibe pérdida de sal de los riñones, pulmones y glándulas sudoríparas y salivales. [23] [24]

La falta hereditaria de respuesta a la aldosterona podría deberse al menos a dos posibilidades: 1. Una mutación en el receptor de mineralocorticoides que se une a la aldosterona, o 2. Una mutación en un gen que está regulado por la aldosterona. El análisis de ligamiento en pacientes con la forma grave de PHA excluyó la posibilidad de ligamiento de la enfermedad con la región del gen del receptor de mineralocorticoides. [25] Más tarde, se descubrió que la forma grave de PHA se debía a mutaciones en los genes SCNN1A , SCNN1B y SCNN1G que codifican las subunidades del canal de sodio epitelial, α, β y γ, respectivamente. [26]

Por otra parte, la PHA2 fue descrita inicialmente por el Dr. Richard Gordon. [27] Las mutaciones en WNK1 y WNK4 como causa de PHA2 fueron descritas por primera vez en 2001 por el laboratorio de Richard Lifton. [28] Posteriormente, también se encontraron mutaciones en KLHL3 y CUL3 en diferentes pacientes con PHA2 en 2012. [29]

Véase también

Referencias

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  2. ^ Diaz-Thomas A, Pascual-Y-Baralt JF (5 de agosto de 2022). Hoffman RP (ed.). "Pseudohipoaldosteronismo". MedScape . WebMD LLC . Consultado el 6 de junio de 2024 .
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