Proteína transportadora de hormona del crecimiento
Fragmento de proteína en el Homo sapiens
receptor de la hormona del crecimiento
Identificadores
SímboloGHR
Gen NCBI2690
HGNC4263
OMI600946
Secuencia de referenciaNM_000163
Protección unificadaP10912
Otros datos
LugarCap. 5 pág. 13-pág. 12
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La proteína transportadora de la hormona del crecimiento ( GHBP ) es una proteína transportadora soluble de la hormona del crecimiento (GH). [1] Aún queda por determinar la gama completa de funciones de la GHBP. [2] [3] Sin embargo, la investigación actual sugiere que la proteína está asociada con la regulación de la disponibilidad y la vida media de la GH en el sistema circulatorio, así como con la modulación de la función del receptor de la GH. [4]

Expresión

En los seres humanos, la GHBP se forma por modificación postraduccional después de la transcripción y traducción completas del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR) en la proteína receptora de la superficie celular. El gen que codifica para GHR (y inherentemente GHBP) está en el cromosoma 5. [ 5] Un ARN mensajero precursor (ARNm) del gen completo primero se transcribe y luego se empalma para codificar la proteína receptora completa. Este ARNm maduro está compuesto de exones . Los exones son regiones codificantes de péptidos de genes de ADN que permanecen en la transcripción después del empalme y durante la maduración del ARNm. La transcripción del ARNm codifica una proteína receptora que se compone de tres partes distintas: un dominio intracelular, un dominio transmembrana y un dominio extracelular. [6] Específicamente, parte del exón 2 y los exones 3-7 del gen GHR se traducirán a aminoácidos que forman el dominio extracelular de GHR. Este dominio extracelular se une físicamente a la GH en la interacción receptor-ligando. [4]

"Desprendimiento del ectodominio del receptor": la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE) escinde proteolíticamente el dominio extracelular de (dos) receptores de la hormona del crecimiento para liberar la proteína transportadora soluble que se une a la hormona del crecimiento. Adaptado de Fisker. [7]

En roedores y humanos, la concentración de ARNm de GHR y la concentración de GHBP en la circulación materna aumentan drásticamente durante el embarazo. [8] [9] Se considera que esto probablemente controla la disponibilidad de GH para unirse a los receptores de GH en los tejidos maternos durante el embarazo. [10]

Desprendimiento del ectodominio del receptor

Cuando el dominio extracelular de GHR se escinde proteolíticamente (ver: escisión proteolítica ) del resto de la proteína receptora, el dominio extracelular se libera como la proteína transportadora soluble en agua GHBP. [11] [12] [13] Como dominio extracelular solo, el polipéptido consta de 246 aminoácidos [4] y tiene un tamaño aproximado de 60 kDA. [14] Este proceso de escisión se denomina "desprendimiento del ectodominio del receptor". [15] En humanos y conejos, se postula que la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE) desempeña un papel importante en la actividad de procesamiento postraduccional que desprende GHBP de GHR. [16] [17] Los estudios muestran que esta actividad ocurre principalmente en el hígado. [18] Cuando la hormona del crecimiento se une a dos receptores de GH dimerizados, se inhibe la actividad de desprendimiento. Esto ocurre porque cuando el ligando se une a los receptores, se produce un cambio conformacional en ellos que bloquea potencialmente la actividad proteolítica de TACE [17] [19]

Empalme alternativo

En humanos, los estudios han demostrado que el empalme alternativo del gen GHR puede conducir a mayores tasas de proteólisis. Por ejemplo, una deleción dentro del ARNm que codifica parte del dominio transmembrana de la proteína conduce efectivamente a la no traducción del dominio intracelular debido a la presencia de un codón de terminación . [20] Esta versión truncada de GHR se escinde con mayor frecuencia en GHBP y podría explicar potencialmente el razonamiento detrás de mayores concentraciones de GHBP presentes en algunos tejidos. [21]

En los modelos de ratón y rata, el dominio extracelular se forma principalmente a través del empalme alternativo del ARNm del precursor GHR para formar una transcripción madura que traduce únicamente GHBP. Estos animales también pueden desprenderse de GHBP a través de una modificación postraduccional, aunque esta actividad es mínima. [17] [22]

Función

Dos proteínas que se unen a la hormona del crecimiento (azul, rosa) en una proporción de dos a uno con la hormona del crecimiento (verde). Fuente: PDB 1HWG

No se conoce la gama completa de consecuencias fisiológicas de la unión de GHBP a GH, [23] sin embargo, la literatura proporciona evidencia de que la proteína transportadora prolonga la vida media de la hormona del crecimiento a través de su unión con el ligando. [24]

Estequiometría de enlace

La hormona del crecimiento se une a la GHBP y al GHR a través de una región interactiva de las hélices 1 y 4 de la GH. [25] Dos moléculas receptoras se predimerizan tras la unión de la GH, por lo que siempre se unen en una proporción de 1:2. [26] Los ensayos estiman que la hormona del crecimiento y la proteína de unión a la hormona del crecimiento forman un complejo natural en una proporción de 1:1 para el transporte y la conservación del ligando a través del torrente sanguíneo. [27] [28] Sin embargo, algunas fuentes han demostrado que una alta concentración fisiológica de GHBP dará como resultado una proporción de 1:2. [29] [30] Cuando los aminoácidos de cisteína en la GHBP están mutados y los puentes disulfuro se interrumpen, la capacidad del ligando para unirse al sitio activo de la GHBP se reduce significativamente. [31]

Activación

Proteína de unión a la hormona del crecimiento (azul) en una proporción de uno a uno con la hormona del crecimiento modificada (verde). Fuente: PDB 1HWH

La tasa de depuración, o la tasa a la que se descompone la proteína transportadora, para GHBP sola es mucho más rápida que cuando está unida a su ligando. [4] Además, la literatura actual proporciona evidencia de que la proteína transportadora prolonga la vida media de la hormona de crecimiento a través de su unión con el ligando. [24] Se puede inferir un propósito de GHBP: mantener el nivel de GH en la sangre, ya que aproximadamente la mitad de su concentración está complejada con GHBP. [32] Sin embargo, esto podría confundirse por el hecho de que la unión de GH a GHBP evita que el ligando se una a GHR y, en última instancia, la actividad proteolítica. [33] Otra función es que GHBP muestra inhibición competitiva para GH contra el receptor de GHR. [18]

Los estudios dilucidan otro aspecto del papel fisiológico de la GHBP: la actividad de escisión proteolítica que forma la GHBP regula en última instancia la producción de GHR en humanos y ratas. [19] [34] Si hay una baja concentración de GHBP, hay altos niveles de expresión de GHR. Por el contrario, los altos niveles de proteína GHBP muestran una correlación negativa con los niveles de expresión del receptor de la hormona del crecimiento. [18] [35]

Isoformas

Exón 3

Los estudios han identificado una isoforma de GHBP que existe debido al polimorfismo genético o la expresión variable del alelo . Estas isoformas difieren en función de si el dominio extracelular de GHR incluye o no los aminoácidos codificados por el exón 3: el exón 3 se mantiene (dominante) o se elimina (recesivo). [36] Como los humanos son diploides , pueden genotiparse como homocigotos dominantes (dos copias del alelo retienen el exón 3), heterocigotos (una copia con el exón 3 y otra sin él) u homocigotos recesivos (dos copias del alelo sin el exón 3). [37] Los estudios han demostrado que las dos isoformas pueden coexistir como receptores de GH dimerizados, como E3+/E3+, E3+/E3- o E3-/E3-. [36]

Además, las dos isoformas existen en la sangre como GHBP. Sin embargo, pueden tener funciones separadas que no se conocen bien. La presencia o ausencia del exón 3 en los seres humanos es específica de cada individuo, pero un estudio sugiere que el género puede desempeñar un papel en este empalme variable, ya que se ha demostrado que las mujeres expresan niveles más altos de GHBP con el exón 3 eliminado en la sangre. [38] La razón evolutiva de la expresión variable de GHBP con el exón 3 no se ha definido claramente, y no se ha demostrado que las isoformas en la sangre difieran con respecto a la afinidad por la GH, lo que es inusual para una isoforma a la que le falta un exón completo. [39]

Referencias

  1. ^ Baumann G (diciembre de 2002). "Proteína de unión a la hormona del crecimiento. El receptor soluble de la hormona del crecimiento". Minerva Endocrinologica . 27 (4): 265–76. PMID  12511849.
  2. ^ Baumann G, Stolar MW, Amburn K, Barsano CP, DeVries BC (enero de 1986). "Una proteína específica que se une a la hormona del crecimiento en el plasma humano: caracterización inicial". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 62 (1): 134–41. doi :10.1210/jcem-62-1-134. PMID  3940261.
  3. ^ Baumann G (1999). "Proteínas de unión a la hormona del crecimiento". En Bengtsson BÅ (ed.). Hormona del crecimiento . Endocrine Updates. Vol. 4. Springer. págs. 37–57. doi :10.1007/978-1-4615-5163-8_3. ISBN 978-1-4613-7351-3.
  4. ^ abcd Schilbach K, Bidlingmaier M (2015). "Proteína transportadora de la hormona del crecimiento: aspectos fisiológicos y analíticos". Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 29 (5): 671–83. doi :10.1016/j.beem.2015.06.004. PMID  26522453.
  5. ^ Barton DE, Foellmer BE, Wood WI, Francke U (1989). "Mapeo cromosómico del gen del receptor de la hormona del crecimiento en humanos y ratones". Citogenética y genética celular . 50 (2–3): 137–41. doi :10.1159/000132743. PMID  2776481.
  6. ^ "Receptor de la hormona de crecimiento GHR [Homo sapiens (humano)]". NCBI .
  7. ^ Fisker S (febrero de 2006). "Fisiología y fisiopatología de la proteína transportadora de la hormona del crecimiento: aspectos metodológicos y clínicos". Investigación sobre la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento insulínico . 16 (1): 1–28. doi :10.1016/j.ghir.2005.11.001. PMID  16359897.
  8. ^ Smith WC, Talamantes F (septiembre de 1988). "Perfil gestacional y reticulación por afinidad de la proteína de unión a la hormona de crecimiento sérica de ratón". Endocrinología . 123 (3): 1489–1494. doi :10.1210/endo-123-3-1489. PMID  340293.
  9. ^ Cramer SD, Barnard R, Engbers C, Ogren L, Talamantes F (agosto de 1992). "Expresión del receptor de la hormona del crecimiento y de la proteína de unión a la hormona del crecimiento durante el embarazo en el ratón". Endocrinología . 131 (2): 876–882. ​​doi :10.1210/endo.131.2.1639029. PMID  1639029.
  10. ^ McIntyre HD, Serek R, Crane DI, Veveris-Lowe T, Parry A, Johnson S, Leung KC, Ho KK, Bougoussa M, Hennen G, Igout A, Chan FY, Cowley D, Cotterill A, Barnard R (marzo de 2000). "Eje de la hormona de crecimiento placentaria (GH), proteína de unión a GH y factor de crecimiento similar a la insulina en embarazos normales, con retraso del crecimiento y diabéticos: correlaciones con el crecimiento fetal". J Clin Endocrinol Metab . 85 (3): 1143–1150. doi : 10.1210/jcem.85.3.6480 . PMID  10720053. S2CID  11993597.
  11. ^ Leung DW, Spencer SA, Cachianes G, Hammonds RG, Collins C, Henzel WJ, Barnard R, Waters MJ, Wood WI (1987). "Receptor de la hormona del crecimiento y proteína de unión al suero: purificación, clonación y expresión". Nature . 330 (6148): 537–43. Bibcode :1987Natur.330..537L. doi :10.1038/330537a0. PMID  2825030. S2CID  4370204.
  12. ^ Herington AC, Ymer S, Stevenson J (junio de 1986). "Identificación y caracterización de proteínas de unión específicas para la hormona del crecimiento en sueros humanos normales". J Clin Invest . 77 (6): 1817–1823. doi :10.1172/JCI112507. PMC 370539 . PMID  3711337. 
  13. ^ Barnard R, Waters MJ (agosto de 1986). "Las proteínas de unión a la hormona de crecimiento citosólica sérica y hepática son antigénicamente idénticas a los tipos 1 y 2 de 'receptor' de membrana hepática". Biochem J . 237 (3): 885–892. doi :10.1042/bj2370885. PMC 1147071 . PMID  2432878. 
  14. ^ Fisker S (2006). "Fisiología y fisiopatología de la proteína transportadora de la hormona del crecimiento: aspectos metodológicos y clínicos". Investigación sobre la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento insulínico . 16 (1): 1–28. doi :10.1016/j.ghir.2005.11.001. PMID  16359897.
  15. ^ Alele J, Jiang J, Goldsmith JF, Yang X, Maheshwari HG, Black RA, Baumann G, Frank SJ (1998). "Bloqueo de la liberación del receptor de la hormona del crecimiento por un inhibidor de la metaloproteasa". Endocrinología . 139 (4): 1927–35. doi : 10.1210/endo.139.4.5906 . PMID  9528979.
  16. ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (1997). "Una desintegrina de metaloproteinasa que libera el factor de necrosis tumoral alfa de las células". Nature . 385 (6618): 729–33. Bibcode :1997Natur.385..729B. doi :10.1038/385729a0. PMID  9034190. S2CID  4251053.
  17. ^ abc Schantl JA, Roza M, Van Kerkhof P, Strous GJ (enero de 2004). "El receptor de la hormona del crecimiento interactúa con su sheddasa, la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE)". The Biochemical Journal . 377 (Pt 2): 379–84. doi :10.1042/BJ20031321. PMC 1223864 . PMID  14519102. 
  18. ^ abc Amit T, Youdim MB, Hochberg Z (2000). "Revisión clínica 112: ¿Refleja la proteína de unión a la hormona de crecimiento (GH) sérica la función del receptor de GH humano?". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 85 (3): 927–32. doi : 10.1210/jcem.85.3.6461 . PMID  10720017.
  19. ^ ab Zhang Y, Guan R, Jiang J, Kopchick JJ, Black RA, Baumann G, Frank SJ (julio de 2001). "La dimerización inducida por la hormona del crecimiento (GH) inhibe la proteólisis del receptor de GH estimulada por ésteres de forbol". The Journal of Biological Chemistry . 276 (27): 24565–73. doi : 10.1074/jbc.M101281200 . PMID  11309389.
  20. ^ Ross RJ, Esposito N, Shen XY, Von Laue S, Chew SL, Dobson PR, Postel-Vinay MC, Finidori J (marzo de 1997). "Una isoforma corta del receptor de la hormona de crecimiento humana funciona como un inhibidor negativo dominante del receptor de longitud completa y genera grandes cantidades de proteína de unión". Endocrinología molecular . 11 (3): 265–73. doi : 10.1210/mend.11.3.9901 . PMID  9058373.
  21. ^ Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Nose O, Okimura Y, Abe H, Chihara K (1998). "Síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento (GH) con altos niveles séricos de proteína de unión a GH causado por una mutación heterocigótica del sitio de empalme del gen del receptor de GH que produce una falta de dominio intracelular". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 83 (2): 531–7. doi : 10.1210/jcem.83.2.4601 . PMID  9467570.
  22. ^ Edens A, Southard JN, Talamantes F (diciembre de 1994). "Las transcripciones de la proteína de unión a la hormona de crecimiento del ratón y del receptor de la hormona de crecimiento se producen a partir de un único gen mediante empalme alternativo". Endocrinología . 135 (6): 2802–5. doi :10.1210/endo.135.6.7988474. PMID  7988474.
  23. ^ Postel-Vinay MC (1996). "Proteínas de unión a la hormona del crecimiento y a la prolactina: formas solubles de receptores". Investigación hormonal . 45 (3–5): 178–81. doi :10.1159/000184783. PMID  8964579.
  24. ^ ab Carlsson LM, Rosberg S, Vitangcol RV, Wong WL, Albertsson-Wikland K (agosto de 1993). "Análisis de los perfiles plasmáticos de 24 horas de la proteína de unión a la hormona del crecimiento (GH), el complejo de proteína de unión a GH/GH y la GH en niños sanos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 77 (2): 356–61. doi :10.1210/jcem.77.2.8345039. PMID  8345039.
  25. ^ de Vos AM, Ultsch M, Kossiakoff AA (enero de 1992). "Hormona de crecimiento humana y dominio extracelular de su receptor: estructura cristalina del complejo". Science . 255 (5042): 306–312. Bibcode :1992Sci...255..306D. doi :10.1126/science.1549776. PMID  1549776.
  26. ^ Brooks AJ, Waters MJ (septiembre de 2010). "El receptor de la hormona del crecimiento: mecanismo de activación e implicaciones clínicas". Nature Reviews. Endocrinology . 6 (9): 515–25. doi :10.1038/nrendo.2010.123. PMID  20664532. S2CID  23639819.
  27. ^ Sundström M, Lundqvist T, Rödin J, Giebel LB, Milligan D, Norstedt G (diciembre de 1996). "Estructura cristalina de un mutante antagonista de la hormona de crecimiento humana, G120R, en complejo con su receptor a una resolución de 2,9 A". The Journal of Biological Chemistry . 271 (50): 32197–203. doi : 10.1074/jbc.271.50.32197 . PMID  8943276.
  28. ^ Goodwill D (2004). "Hormona del crecimiento". Banco de datos de proteínas del RCSB . doi :10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_4.
  29. ^ Baumann G, Lowman HB, Mercado M, Wells JA (mayo de 1994). "Estequiometría de los complejos proteicos de unión a la hormona del crecimiento en el plasma humano: comparación con los receptores de la superficie celular". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 78 (5): 1113–8. doi :10.1210/jcem.78.5.8175967. PMID  8175967.
  30. ^ de Vos AM, Ultsch M, Kossiakoff AA (enero de 1992). "Hormona de crecimiento humana y dominio extracelular de su receptor: estructura cristalina del complejo". Science . 255 (5042): 306–12. Bibcode :1992Sci...255..306D. doi :10.1126/science.1549776. PMID  1549776.
  31. ^ Junnila RK, Wu Z, Strasburger CJ. El papel del puente disulfuro C-terminal de la hormona de crecimiento humana. Growth Horm IGF Res. 2013;23(3):62-7
  32. ^ Baumann G, Amburn K, Shaw MA (marzo de 1988). "El complejo proteico de unión a la hormona de crecimiento (GH) circulante: un componente principal de la GH plasmática en el hombre". Endocrinología . 122 (3): 976–84. doi :10.1210/endo-122-3-976. PMID  3342762.
  33. ^ Barnard R, Waters MJ (1997). "La proteína transportadora de la hormona del crecimiento sérica: llena de posibilidades". The Journal of Endocrinology . 153 (1): 1–14. doi :10.1677/joe.0.1530001. PMID  9135564.
  34. ^ Wang X, Jiang J, Warram J, Baumann G, Gan Y, Menon RK, Denson LA, Zinn KR, Frank SJ (junio de 2008). "Reducción proteolítica inducida por endotoxina en el receptor de la hormona de crecimiento (GH) hepática: un nuevo mecanismo para la insensibilidad a la GH". Endocrinología molecular . 22 (6): 1427–37. doi :10.1210/me.2007-0561. PMC 2422827 . PMID  18323468. 
  35. ^ Maheshwari H, Lillioja S, Castillo CE, Mercado M, Baumann G (1995). "Proteína transportadora de hormona de crecimiento en la linfa humana". Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 80 (12): 3582–4. doi :10.1210/jcem.80.12.8530602. PMID  8530602.
  36. ^ ab Stallings-Mann ML, Ludwiczak RL, Klinger KW, Rottman F (octubre de 1996). "El empalme alternativo del exón 3 del receptor de la hormona de crecimiento humana es el resultado de un polimorfismo genético inusual". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (22): 12394–9. Bibcode :1996PNAS...9312394S. doi : 10.1073/pnas.93.22.12394 . PMC 38002 . PMID  8901592. 
  37. ^ Seidel B, Glasow A, Schutt M, Kiess W, Wu Z, Strasburger CJ, Kratzsch J (marzo de 2003). "Asociación entre el genotipo del receptor de GH/exón 3 y el nivel de proteína de unión a GH positiva para el exón 3 en suero humano". Revista Europea de Endocrinología . 148 (3): 317–24. doi : 10.1530/eje.0.1480317 . PMID  12611612.
  38. ^ Kratzsch J, Wu Z, Kiess W, Dehmel B, Bosse-Henck A, Reuter W, Pflaum CD, Strasburger CJ (2001). "Las formas de la proteína transportadora de la hormona de crecimiento (GHBP) que retienen el exón 3 y las que lo tienen eliminado en el suero humano se regulan de forma diferente". Endocrinología clínica . 54 (1): 61–8. doi :10.1046/j.1365-2265.2001.01177.x. PMID  11167927. S2CID  23577976.
  39. ^ Kucukhuseyin O, Toptas B, Timirci-Kahraman O, Isbir S, Karsidag K, Isbir T (1 de junio de 2015). "El efecto del polimorfismo GHR/exón-3 y los niveles séricos de GH, IGF-1 e IGFBP-3 en la diabetes y la enfermedad cardíaca coronaria". In Vivo . 29 (3): 371–8. PMID  25977383.
  • proteína fijadora de somatotropina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Baumann G, Shaw MA, Winter RJ (octubre de 1987). "Ausencia de la proteína de unión a la hormona de crecimiento plasmática en el enanismo de tipo Laron". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 65 (4): 814–6. doi :10.1210/jcem-65-4-814. PMID  3654924.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteína_que_se_une_a_la_hormona_del_crecimiento&oldid=1252299585"