Potenciador de la actividad monoaminérgica
Clase de compuestos del sistema nervioso
Potenciador de la actividad monoaminérgica
Clase de droga
Selegilina , el MAE prototípico.
Identificadores de clase
SinónimosMAE; potenciador de la actividad monoamínica; potenciador de la actividad catecolaminérgica; potenciador de la actividad de catecolaminas; CAE; potenciador de la actividad dopaminérgica; potenciador de la actividad de la dopamina; DAE; potenciador de la actividad serotoninérgica; potenciador de la actividad serotoninérgica; SAE; potenciador de la actividad catecolaminérgica/serotoninérgica; CAE/SAE
UsarDepresión , enfermedad de Parkinson , otras afecciones
Modo de acciónAumento de la liberación de neurotransmisores monoamínicos mediada por el potencial de acción
Mecanismo de acciónPosible agonismo de TAAR1 [1] [2] [3] [4]
Clase químicaFenetilaminas , triptaminas , benzofuranos , otros
Estatus legal
En Wikidata

Los potenciadores de la actividad monoaminérgica ( MAE ), también conocidos como potenciadores de la actividad catecolaminérgica/serotoninérgica ( CAE/SAE ), son una clase de fármacos que mejoran la liberación de neurotransmisores monoamínicos en el sistema nervioso provocada por el potencial de acción . [5] Los MAE se diferencian de los agentes liberadores de monoaminas (MRA) como la anfetamina y la fenfluramina en que no inducen la liberación de monoaminas de las vesículas sinápticas , sino que potencian únicamente la liberación de monoaminas mediada por la propagación del impulso nervioso . [1] [6] Es decir, los MAE aumentan las cantidades de neurotransmisores monoamínicos liberados por las neuronas por impulso eléctrico. [1] [6]

Se ha demostrado que los MAE mejoran significativamente la liberación de dopamina mediada por impulsos nerviosos en el cuerpo estriado , la sustancia negra y el tubérculo olfatorio ; la liberación de noradrenalina del locus coeruleus ; y/o la liberación de serotonina del núcleo del rafe en estudios con roedores . [7] Algunos MAE son selectivos para los efectos en algunos de estos neurotransmisores, pero no en otros. [1] [7] Los impactos máximos de los MAE en los niveles de monoamina cerebral son más modestos que con agentes liberadores de monoamina como la anfetamina y los inhibidores de la recaptación de monoamina como el metilfenidato . [7] [8] Los MAE tienen una relación concentración-respuesta bimodal peculiar y característica , con dos curvas en forma de campana de actividad de MAE en los rangos de concentración probados. [1] [9] [7] [4] [10] Por lo tanto, existe un rango de concentración restringido para una actividad farmacodinámica óptima . [9]

Los MAE endógenos incluyen ciertas aminas traza como la β-feniletilamina y la triptamina , mientras que los MAE sintéticos incluyen ciertos derivados de la fenetilamina y la triptamina como la selegilina , el fenilpropilaminopentano (PPAP), el benzofuranilpropilaminopentano (BPAP) y el indolilpropilaminopentano (IPAP). [1] [7] [3] Aunque esto originalmente no se sabía, las acciones de los MAE pueden estar mediadas por el agonismo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). [1] [2] [3] [4] Se han identificado antagonistas de los MAE, como EPPTB (un antagonista conocido de TAAR1), 3-F-BPAP y rasagilina . [3] [4] [7]

Potenciadores de la actividad monoaminérgica endógena

Se han identificado algunos MAE endógenos , incluidas las aminas traza β-feniletilamina (PEA), tiramina y triptamina . [1] [11] A una concentración de 16  μM (1,6 × 10 -5 M), se ha demostrado que la β-feniletilamina actúa como un MAE para la noradrenalina (aumento de 2,6 veces), la dopamina (aumento de 1,3 veces) y la serotonina (aumento de 2,3 veces) en el tronco encefálico de la rata in vitro . [7] [1] Por el contrario, se ha descubierto que la triptamina actúa como un MAE para la serotonina (aumento de 3,6 veces) a una concentración de 1,3  μM (1,3 × 10 -6 M) y como un MAE para la noradrenalina (aumento de 1,9 veces) y la dopamina (aumento de 1,3 veces) a una concentración de 13  μΜ (1,3 × 10 -5 M) en el tronco encefálico de la rata in vitro . [7] [9] [1] Es evidente que la triptamina a una concentración de 1,3  μΜ es un MAE de serotonina mucho más eficaz que la β-feniletilamina a una concentración de 16  μM. [7] [9] Por lo tanto, la triptamina es un MAE de serotonina sustancialmente más potente que la β-feniletilamina, mientras que la β-feniletilamina es un MAE de noradrenalina ligeramente más potente que la triptamina. [1] Se ha sugerido que estas selectividades pueden indicar la existencia de múltiples receptores MAE para estos compuestos. [7] [9] Se ha demostrado que la tiramina actúa como un MAE de norepinefrina, dopamina y serotonina en el tronco encefálico de ratas in vitro de manera similar a la β-feniletilamina. [11] La β-feniletilamina y la tiramina actúan además como potentes agentes liberadores de monoamina de norepinefrina y dopamina en concentraciones más altas. [12] [11] Las acciones de MAE y de agente liberador de monoamina de estos compuestos son mecanísticamente distintas y se los ha denominado potenciadores monoaminérgicos de "acción mixta". [11]

Se ha descubierto que el MAE sintético benzofuranilpropilaminopentano (BPAP) es mucho más potente como MAE y ejerce MAE y efectos relacionados en concentraciones mucho más bajas que los MAE endógenos conocidos como β-feniletilamina y triptamina. [7] [9] [13] [14] Por ejemplo, se ha descubierto que BPAP tiene efectos máximos a una concentración de 10 -14  M ( rango femtomolar a picomolar ). [5] [7] [9] [13] [12] [14] Se ha planteado la hipótesis de que la altísima potencia de BPAP puede presagiar la existencia de MAE endógenos mucho más potentes que los compuestos actualmente conocidos como β-feniletilamina y triptamina que aún no se han identificado y pueden ser los verdaderos mediadores endógenos clave para este sistema. [5] [7] [9] [13]

Fármacos potenciadores de la actividad monoaminérgica

La β-feniletilamina, la triptamina y la tiramina, cuando se administran a animales, son ineficaces como MAE in vivo debido a una degradación muy rápida por la monoaminooxidasa (MAO). [1] [11] Sin embargo, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), específicamente los inhibidores de la MAO-B como la selegilina , pueden potenciar drásticamente la β-feniletilamina al inhibir su metabolismo y, por lo tanto, permitir que produzca efectos farmacodinámicos significativos . [15] [16] [17] [18] La tiramina, a diferencia de la β-feniletilamina y la triptamina, no puede atravesar la barrera hematoencefálica , lo que limita adicionalmente su capacidad para efectos mediados a nivel central . [1] [19]

La selegilina ( L -deprenil) (un derivado de la feniletilamina) se utiliza como agente antiparkinsoniano y antidepresivo y exhibe efectos CAE independientes de su inhibición de la monoaminooxidasa . [12] Se ha demostrado que mejora la liberación de noradrenalina y dopamina provocada por impulsos. [4] La selegilina muestra una relación concentración-respuesta bimodal en términos de sus acciones CAE para la actividad de la dopamina en el cuerpo estriado. [4] Además de mejorar la actividad catecolaminérgica, se ha descubierto que también disminuye la actividad serotoninérgica. [20] También se ha descubierto que el metabolito de la selegilina, la desmetilselegilina, es activo como CAE. [21] [22] Aparte de la selegilina y sus metabolitos, el D -deprenil es un CAE, con una potencia ligeramente inferior a la de la selegilina. [20] Por extensión a la selegilina y al D -deprenil, la forma racémica , deprenil , es un CAE. [20] Se ha descubierto que un análogo halogenado del deprenil, el 4-fluorodeprenil , también actúa como un CAE. [20]

Los psicoestimulantes anfetamina (tanto levoanfetamina como dextroanfetamina ) y metanfetamina (tanto levometanfetamina como dextrometanfetamina ) son CAE como la selegilina, pero estos fármacos también son potentes agentes liberadores de monoamina y estas acciones eclipsan las actividades anteriores. [5] [23] [3] [20] La levometanfetamina, la levoanfetamina y la dextroanfetamina son todas igualmente potentes como CAE y en comparación con la selegilina, pero son sustancialmente más potentes como CAE que la dextrometanfetamina. [20] Además de actuar como CAE, la levometanfetamina y la dextrometanfetamina disminuyen la actividad serotoninérgica, de manera similar a la selegilina, mientras que la levoanfetamina y la dextroanfetamina no lo hacen. [20]

El fenilpropilaminopentano (PPAP) es un CAE para la noradrenalina y la dopamina que se derivó de la selegilina y es un derivado de la fenetilamina. [24] A diferencia de la selegilina, carece de inhibición de la monoaminooxidasa y, por lo tanto, es mucho más selectivo en sus acciones. [25] El indolilpropilaminopentano (IPAP) es un MAE para la serotonina, la noradrenalina y la dopamina que se derivó de la PPAP y es un derivado de la triptamina. [7] [3] [26] Muestra cierta selectividad para la serotonina, y su impacto máximo en este neurotransmisor se produce en concentraciones 10 veces más bajas que para la noradrenalina o la dopamina. [3] [26] El benzofuranilpropilaminopentano (BPAP) es un MAE para la serotonina, la noradrenalina y la dopamina que se derivó de la PPAP y está relacionado con la triptamina. [1] [27] Es aproximadamente 130  veces más potente en sus acciones MAE que la selegilina. [1] De manera similar a la selegilina, BPAP muestra una relación concentración-respuesta bimodal en sus efectos MAE. [1] [9] [10]

A diferencia de la selegilina, la rasagilina y su metabolito ( R )-1-aminoindano no tienen acciones MAE. [4] [21] De manera similar, SU-11739 (AGN-1133; J-508), el análogo N - metilado de la rasagilina y un análogo más cercano de la selegilina, no tiene acciones MAE. [21]

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de las MAE, por ejemplo las aminas traza, puede explicarse por sus afinidades compartidas por el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). [1] [2] Las aminas traza como la β-feniletilamina y la tiramina se unen al TAAR1 con alta afinidad, mientras que las afinidades de otras monoaminas como la octopamina , la dopamina y la serotonina por este receptor son mucho menores. [3] [28] [29] Además, hallazgos recientes han sugerido que las MAE sintéticas conocidas como BPAP y selegilina pueden ejercer sus efectos a través de la activación de TAAR1. [3] [4] Esto fue evidenciado por el antagonista de TAAR1 EPPTB revirtiendo sus efectos MAE, entre otros hallazgos. [3] [4] Sin embargo, en un estudio más antiguo de ratones knock out de MAO-B , no se detectó unión no MAO de selegilina radiomarcada en el cerebro, lo que sugiere que este agente podría no actuar directamente a través de un objetivo macromolecular en términos de sus efectos MAE. [30] [14] [31]

Los MAE requieren transporte a neuronas monoaminérgicas por transportadores de monoamina (MAT) como el transportador de dopamina (DAT). [3] Por lo tanto, deben ser sustratos de estos transportadores para ejercer sus efectos MAE. [3] Esto puede deberse al hecho de que el TAAR1 se encuentra intracelularmente dentro de las neuronas. [3] El transporte por MAT a neuronas monoaminérgicas es similarmente requerido para los efectos liberadores de agentes liberadores de monoamina (MRA) como la anfetamina . [3] El TAAR1 también puede estar involucrado en los efectos liberadores de MRA como con MAE. [3] [32] [33] [34] Se ha propuesto que puede haber dos sitios de unión distintos en el TAAR1, uno para MAE y otro para MRA. [3] Se cree que los MAE inducen la liberación de monoamina vesicular dependiente del potencial de acción a través de la activación de TAAR1, mientras que se cree que los MRA inducen la liberación de monoamina no vesicular independiente del impulso a través de la activación de TAAR1. [3] Sin embargo, existen hallazgos contradictorios con respecto a la participación de la activación de TAAR1 en las acciones de liberación de monoamina de los MRA, como la activación y señalización de TAAR1 que inhibe los efectos psicoestimulantes y de refuerzo de los MRA, [28] [35] [36] [37] [38] Los MRA continúan induciendo la liberación de monoamina en ratones knock out para TAAR1, [28] [36] [35] [37] [38] y muchos MRA, incluidas la mayoría de las catinonas , son inactivos como agonistas del TAAR1 humano. [39] [40] [29] [41]

Al igual que con los ARM como la anfetamina y los inhibidores de la recaptación de monoamina como el metilfenidato , las dosis agudas únicas de MAE aumentan rápidamente los niveles de monoamina cerebral. [7] [8] Sin embargo, los MAE tienen impactos más limitados en los niveles de monoamina cerebral en comparación con los ARM y los inhibidores de la recaptación de monoamina. [7] En un estudio in vivo con roedores, se encontró que BPAP aumentaba máximamente los niveles de dopamina en el cuerpo estriado en un 44%, en la sustancia negra en un 118% y en el tubérculo olfativo en un 57%; los niveles de noradrenalina en el locus coeruleus en un 228%; y los niveles de serotonina en el núcleo del rafe en un 166%. [7] [14] Los impactos máximos de otros MAE como la selegilina en los niveles de monoamina cerebral son similares. [7] A modo de comparación, la anfetamina , un agente liberador de noradrenalina y dopamina, aumenta los niveles de dopamina en el cuerpo estriado entre un 700 y un 1500 % del valor inicial y los niveles de noradrenalina en la corteza prefrontal entre un 400 y un 450 % del valor inicial. [42] Sin embargo, no parece haber un límite dosis-efecto con este agente y puede aumentar al máximo los niveles de dopamina estriatal en más del 5000 % del valor inicial en dosis más altas. [42] [8] [43] Los inhibidores de la recaptación de monoamina, incluidos el metilfenidato, la atomoxetina , el bupropión y la vanoxerina (GBR-12909), también aumentan de forma robusta los niveles de monoamina cerebral en roedores, aunque los impactos máximos de estos agentes son mucho menores (p. ej., de 5 a 10 veces menores) que los de liberadores como la anfetamina. [42] [8]

Se ha descubierto que los MAE como PPAP y BPAP aumentan la actividad locomotora , aumentan el comportamiento estereotipado , facilitan el aprendizaje y la retención y producen efectos similares a los antidepresivos en estudios con roedores. [24] [44] En relación con estos efectos, se ha descrito que tienen efectos similares a los psicoestimulantes . [24] [44] Se ha demostrado que el efecto estimulante locomotor de BPAP depende de la mejora de la señalización dopaminérgica . [44] A diferencia de PPAP y BPAP, así como a diferencia de las anfetaminas , la selegilina no parece estimular la actividad locomotora y carece de efectos similares a los psicoestimulantes en roedores. [45] En consecuencia, se ha informado que la selegilina no activa la vía mesolímbica de la dopamina en roedores. [46] [17]

Antagonistas

Se conocen antagonistas de MAE. [7] Por ejemplo, 3-F-BPAP , un derivado de BPAP, antagoniza las acciones MAE de BPAP. [7] Sin embargo, no antagoniza las acciones MAE de selegilina o PPAP. ​​[7] Se ha descubierto que EPPTB , un antagonista de TAAR1, revierte las acciones MAE tanto de BPAP como de selegilina. [3] [4] Asimismo, se ha descubierto que la rasagilina revierte las acciones MAE de selegilina y se ha propuesto como un posible antagonista de TAAR1. [4]

Se ha propuesto que existe un sistema de regulación potenciador endógeno para neuronas monoaminérgicas en el que las llamadas sustancias potenciadoras pueden potenciar la liberación de neurotransmisores monoamínicos evocada por el potencial de acción en una variedad de áreas cerebrales . [9] [7] Esto también se ha denominado el sistema de "regulación potenciadora mesencefálica" para enfatizar la importancia clave de las neuronas dopaminérgicas y su modulación del comportamiento en este sistema. [9] [7] Sin embargo, las neuronas sensibles al potenciador también están presentes fuera del mesencéfalo (mesencéfalo) y los potenciadores de la actividad pueden afectar también a las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas . [7] [9] Incluso se han observado efectos potenciadores en el sistema nervioso periférico . [1] Se ha teorizado que el sistema de regulación potenciador desempeña un papel importante en el control dinámico de los impulsos innatos y adquiridos y en la mediación de los cambios relacionados con la edad en la actividad conductual dirigida a objetivos . [9] [7] El concepto de este sistema fue creado y desarrollado por los desarrolladores de selegilina , incluidos József Knoll e Ildikó Miklya. [12] Se conocen sustancias potenciadoras endógenas como la fenetilamina y la triptamina , pero su potencia es relativamente baja . [9] [7] Se ha planteado la hipótesis de que los actores endógenos clave en el sistema de regulación potenciadora son mucho más potentes, pero no se han identificado. [9] [7]

Los roedores son mucho más activos conductual y motivacionalmente en la fase tardía del desarrollo de la vida (2  meses) que en la fase temprana posterior al desarrollo (4  meses). [7] [12] [47] Esto se ha cuantificado específicamente con la actividad refleja de búsqueda y orientación inducida por el hambre. [7] [47] Las ratas macho son destetadas aproximadamente a las 3  semanas de edad y completan el desarrollo sexual a los 2  meses de edad. [7] [47] Investigaciones posteriores encontraron que la liberación de monoamina cerebral es mucho mayor durante la fase de desarrollo (4  semanas de edad) en comparación con antes del destete (2  semanas de edad) o después de la madurez sexual (16-32  semanas de edad). [7] [12] [47] Esto ha incluido la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la sustancia negra y el tubérculo olfativo ; liberación de noradrenalina en el locus coeruleus ; y liberación de serotonina en el núcleo del rafe . [7] [12] [47] La ​​liberación de serotonina fue de 6 a 7 veces mayor a las 4  semanas de edad en comparación con las 2  semanas de edad, mientras que la liberación de dopamina y noradrenalina en sus respectivas áreas fue alrededor de 2 veces mayor en relación con el predestete y la madurez sexual posterior. [7] [47] Además, la liberación de monoamina disminuye progresivamente con la edad, pasando de las 4  semanas a las 32  semanas. [47] La ​​mayor actividad conductual de los roedores a los 2  meses de edad en comparación con antes o después de esta edad se ha atribuido a una mayor actividad del sistema catecolaminérgico cerebral en este momento. [7] [12] [47] [48]

Como se describió previamente, la liberación de monoamina cerebral comienza a disminuir rápidamente con la madurez sexual en roedores. [7] [12] Esto sugiere que las hormonas sexuales y el inicio de su producción pueden amortiguar la liberación de monoamina cerebral. [7] [12] En consecuencia, se encontró que la liberación de monoamina cerebral era significativamente mayor en ratas castradas prepúberes a los 3  meses de edad en comparación con los controles no castrados. [7] [49] Además, el tratamiento de ratas prepúberes de 3 semanas de edad durante 2  semanas con hormonas sexuales exógenas , incluido el andrógeno testosterona o el estrógeno estrona , aunque no progesterona , redujo significativamente y rápidamente la liberación de monoamina cerebral en relación con los controles no tratados. [7] [12] [49] De manera similar, la actividad sexual después de la madurez sexual disminuye sustancialmente con la edad tanto en roedores machos como en humanos. [7] Se cree que esto se debe a la disminución de la actividad relacionada con la edad del sistema dopaminérgico cerebral. [7]

Se sabe que los niveles cerebrales de fenetilamina, una conocida sustancia potenciadora endógena, disminuyen con la edad. [7] Esto puede deberse a niveles progresivamente mayores de MAO-B con la edad. [7] Los niveles reducidos de fenetilamina pueden contribuir a la activación reducida del sistema de regulación potenciadora y a la liberación reducida de catecolaminas cerebrales con la edad. [9] Sin embargo, se ha teorizado que los actores endógenos clave del sistema de regulación potenciadora son más potentes que la fenetilamina, pero aún no se han identificado. [9] [7] Se ha planteado la hipótesis de que pueden existir sustancias potenciadoras altamente potentes que pueden modular rápidamente la actividad de las neuronas catecolaminérgicas cerebrales hasta 5 a 10 veces para controlar rápidamente los estados motivacionales dependientes del tiempo. [50] [11] Sin embargo, dichos mediadores siguen siendo especulativos y no se han descubierto ni confirmado hasta el momento. [50] [11] [12] [1] [7]

Estudios en roedores han descubierto que los MAE exógenos como la selegilina y el BPAP aumentan la liberación de monoaminas en el cerebro, retardan la neurodegeneración monoaminérgica y ayudan a preservar la actividad conductual con la edad. [7] [12] [23] [47] Como ejemplo, se ha descubierto que la selegilina aumenta el rendimiento sexual y retrasa su declive relacionado con la edad en roedores. [7] [51] Se ha propuesto que los MAE exógenos como la selegilina podrían ser capaces de retardar modestamente el declive relacionado con la edad de la liberación de monoaminas en el cerebro en humanos, aunque dichas hipótesis aún deben probarse. [9] [50] [12] [52] [53]

Uso médico

La selegilina es actualmente el único MAE sin potentes acciones concomitantes de agente liberador de monoamina que está disponible para uso médico. [7] También es un inhibidor selectivo de la MAO-B y se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la depresión . [7] [12] Según József Knoll , uno de los desarrolladores originales de la selegilina, los efectos CAE de la selegilina pueden ser más importantes que la inhibición de la MAO-B en términos de su eficacia para la enfermedad de Parkinson. [7] Esto es consistente con los hallazgos clínicos de que la selegilina puede ser más eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que la rasagilina . [12] [4] [54]

Se han propuesto MAE selectivos para un posible uso médico en el tratamiento de una variedad de afecciones. [1] [9] [55] [13] [24] Estos incluyen trastornos psiquiátricos como la depresión y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), así como enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer . [1] [9] [55] [13] [24] También ha habido un interés teórico en los MAE como posibles agentes antienvejecimiento que podrían ayudar a oponerse a la neurodegeneración catecolaminérgica relacionada con la edad y prolongar la vida útil , aunque tales ideas no se han probado. [12] El benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), en particular, se ha propuesto para un posible desarrollo clínico. [1] [5] [56] Sin embargo, hasta el momento no se han desarrollado otros MAE además de la selegilina para uso médico. [5] [7] [12]

La anfetamina , la metanfetamina y probablemente otras anfetaminas sustituidas son MAE, pero sus efectos MAE se ven eclipsados ​​y complicados por sus potentes actividades concomitantes como agentes liberadores de monoamina . [12] [5] [13]

Lista de potenciadores de la actividad monoaminérgica

Endógeno

Sintético

Antagonistas

Véase también

Referencias

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