Virus del dengue
Especies de virus
Virus del dengue
Una micrografía TEM que muestra los viriones del "virus del dengue" (el grupo de puntos oscuros cerca del centro)
Una micrografía TEM que muestra los viriones del virus del dengue (el grupo de puntos oscuros cerca del centro)
Clasificación de virus Editar esta clasificación
(sin clasificar):Virus
Reino :Riboviridae
Reino:Virus de la ortiga
Filo:Kitrinoviricota
Clase:Flasuviricetes
Orden:Virus amarillos
Familia:Flaviviridae
Género:Flavivirus
Especies:
Virus del dengue

El virus del dengue ( DENV ) es la causa de la fiebre del dengue . Es un virus de ARN monocatenario positivo transmitido por mosquitos de la familia Flaviviridae ; género Flavivirus . [1] [2] Se han encontrado cuatro serotipos del virus, y un quinto reportado aún no se ha confirmado, [3] [4] [5] todos los cuales pueden causar el espectro completo de la enfermedad. [1] Sin embargo, la comprensión de la comunidad científica dominante sobre el virus del dengue puede ser simplista ya que, en lugar de grupos antigénicos distintos,parece existir un continuo . [6] Este mismo estudio identificó 47 cepas del virus del dengue . [7] Además, la coinfección y la falta de pruebas rápidas para el virus Zika y el chikungunya complican las cosas en las infecciones del mundo real. [8]

El virus del dengue ha aumentado drásticamente en los últimos 20 años, convirtiéndose en uno de los peores patógenos humanos transmitidos por mosquitos que los países tropicales deben enfrentar. Las estimaciones de 2013 indican que ocurren hasta 390 millones de infecciones cada año, y cada vez se entiende más que muchas infecciones de dengue son asintomáticas o subclínicas. [9]

Evolución

Con base en el análisis de la proteína de la envoltura, se conocen al menos tres genotipos (1 a 3). En 2013, se informó de un cuarto serotipo . [3] Un único informe de un quinto serotipo DEN-5 en 2015 [10] no se ha replicado ni se ha informado más al respecto. [5] Se ha estimado que la tasa de sustitución de nucleótidos para este virus es de 6,5 × 10 −4 por nucleótido por año, una tasa similar a otros virus de ARN. Se ha estimado que el genotipo africano americano evolucionó entre 1907 y 1949. Este período incluye la Primera y la Segunda Guerra Mundial, que se asociaron con un movimiento considerable de poblaciones y perturbaciones ambientales, factores que se sabe que promueven la evolución de nuevas especies virales transmitidas por vectores . [ cita requerida ]

Un análisis bayesiano de los cuatro serotipos estimó que su ancestro común más reciente existió alrededor del año 340 d. C. (intervalo de confianza del 95 %: 280 a. C.–850 d. C.). [11]

Ciclo vital

Mosquito Aedes y micrografía electrónica de transmisión coloreada de partículas del virus del dengue
Mosquito Aedes y micrografía electrónica de transmisión coloreada de partículas del virus del dengue (amarillo/rojo). Fotografía del NIAID; micrografía cortesía de los CDC; coloración de la micrografía y efectos visuales del NIAID.

Hasta hace unos cientos de años, el virus del dengue se transmitía en ciclos selváticos en África , el sudeste asiático y el sur de Asia entre mosquitos del género Aedes y primates no humanos , con raras apariciones en poblaciones humanas. [12] [13] Sin embargo, la propagación global del virus del dengue ha seguido su aparición a partir de ciclos selváticos y el ciclo de vida primario ahora involucra exclusivamente la transmisión entre humanos y mosquitos Aedes . [14] También se ha observado transmisión vertical de mosquito a mosquito en algunas especies de vectores. [15] Se ha descubierto que los perros están infectados por el virus, pero se necesita más investigación para determinar si los perros u otros animales pueden servir como reservorios o son solo huéspedes incidentales. [16]

Después de que el mosquito absorbe sangre infectada de un ser humano, el virus infecta el intestino y otros tejidos del mosquito. El mosquito infectado busca entonces sangre y pica a otro ser humano. [17] En este momento, las células cutáneas del ser humano se infectan primero ( queratinocitos ). Posteriormente, las células dendríticas (CD) absorben el virus y también se infectan. La movilidad de las CD dispersa el virus en el cuerpo, donde también pueden infectarse otros tipos de células ( macrófagos , hepatocitos y células de la médula ósea ). [18]

El ciclo de vida del virus del dengue en las células, tanto de artrópodos como de mamíferos, es típico de los virus de ARN (+) monocatenario . Después de unirse a receptores específicos en la célula, el virión se endocita . Los endosomas suelen acidificarse y convertirse en lisosomas que digieren su contenido. Pero la condición ácida desencadena un cambio conformacional en la envoltura del virión, haciendo que su membrana se fusione con la membrana del endosoma, liberando la cápside viral con el genoma de ARN viral en el citosol de la célula . [19] [20]

El ARN viral está encapuchado y, por lo tanto, no se puede distinguir del ARNm humano. Los ribosomas de la célula lo traducen en una poliproteína con 3.391 aminoácidos. [21] Esta poliproteína se escinde para producir, después de varios pasos, tres proteínas estructurales (C, E, prM) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). [22] [23] Todas las proteínas no estructurales son necesarias para crear juntas el complejo de replicación viral (RC) que hace copias del ARN viral encapuchado para producir más poliproteína y nuevos viriones. [24] [25] Los nuevos viriones se mueven a vesículas exocíticas a través de la vía secretora y, allí, obtienen su forma madura antes de ser liberados de la célula. Una célula infectada puede liberar entre 1.000 y 10.000 nuevos viriones. [26] [27]

Hallazgos recientes sugieren que a medida que el virus infecta células humanas, se desencadenan procesos homeostáticos del huésped, como la autofagia y la respuesta al estrés del RE , sin mencionar la apoptosis, según el tipo de célula infectada. [28] La activación de la autofagia y el estrés del RE durante la infección mejora la reproducción del virus. [29] [30] Los intentos de proporcionar resúmenes detallados del ciclo de vida del dengue a nivel celular se publican en artículos de revisión de diferentes grupos de investigación. [31] [32]

Genoma

El genoma del DENV está formado por unas 11.000 bases de ARN monocatenario de sentido positivo (ssRNA) que codifica tres proteínas estructurales ( proteína de la cápside C, proteína de membrana M, proteína de envoltura E) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5). [4] También incluye regiones cortas no codificantes tanto en los extremos 5' como 3' . [1] [33]

Proteínas estructurales y enzimáticas

Una animación médica en 3D de un virus del dengue con una sección transversal que muestra los componentes estructurales.
Sección transversal de un virus del dengue que muestra los componentes estructurales

Proteína E

La proteína E (envoltura) del DENV, que se encuentra como un dímero en la superficie de la partícula viral madura, es importante en la unión inicial de esta partícula a la célula huésped. Cada monómero de proteína E comprende tres ectodominios, ED1 a ED3, y un segmento transmembrana. ED2 incluye la interfaz de dimerización, dos sitios de glicosilación y el péptido de fusión con la membrana celular. ED3 es un segmento polipeptídico continuo; su pliegue es compacto y similar a la inmunoglobulina. [34] [35] El virus del dengue es transmitido por especies del género de mosquitos Aedes . Se ha demostrado que varias moléculas que interactúan con la proteína E viral (la no integrina que captura ICAM3, [36] CD209, [37] Rab 5, [38] GRP 78, [39] y el receptor de manosa [40] ) son factores importantes que median la unión y la entrada viral. [35] La forma de membrana de la proteína ribosómica SA también puede estar involucrada en la unión. [41] Se sabe que la proteína E contiene epítopos específicos de células B y células T conservados fisicoquímicamente, que pueden aprovecharse para diseñar vacunas. [42] Los dominios recombinantes de la proteína E se utilizan como antígenos bien definidos en la detección serológica de anticuerpos dirigidos contra el virus del dengue y como inmunógenos en candidatos a vacunas. [43] [44] [45]

proteína prM/M

La proteína prM (membrana) del DENV, que es importante en la formación y maduración de la partícula viral, consta de siete cadenas β antiparalelas estabilizadas por tres enlaces disulfuro. [35]

La cubierta de glucoproteína del virión maduro del DENV consta de 180 copias de cada una de las proteínas E y M. El virión inmaduro comienza con las proteínas E y prM formando 90 heterodímeros que dan un exterior puntiagudo a la partícula viral. Esta partícula viral inmadura brota en el retículo endoplasmático y finalmente viaja a través de la vía secretora hasta el aparato de Golgi. A medida que el virión pasa a través de la red trans-Golgi, se expone a un pH bajo. Este entorno ácido provoca un cambio conformacional en la proteína E, que la disocia de la proteína prM y hace que forme homodímeros E, que se encuentran planos contra la superficie viral, lo que da al virión en maduración una apariencia lisa. Durante esta maduración, el péptido pr se escinde del péptido M por la proteasa del huésped, furina . La proteína M luego actúa como una proteína transmembrana debajo de la cubierta de proteína E del virión maduro. El péptido pr permanece asociado a la proteína E hasta que la partícula viral se libera al ambiente extracelular. Este péptido pr actúa como una tapa que cubre el bucle de fusión hidrofóbico de la proteína E hasta que la partícula viral ha salido de la célula. [35]

Proteína NS3

La NS3 del DENV es una serina proteasa, así como una helicasa de ARN y una RTPasa/NTPasa. El dominio de la proteasa consta de seis cadenas β dispuestas en dos barriles β formados por los residuos 1 a 180 de la proteína. La tríada catalítica (His-51, Asp-75 y Ser-135) se encuentra entre estos dos barriles β, y la actividad depende de la presencia de un segmento de 43 aminoácidos del cofactor NS2B. Este cofactor envuelve el dominio de la proteasa NS3 y se convierte en parte del sitio activo. Los residuos restantes de NS2B antes y después de la región del cofactor contienen dominios helicoidales involucrados en la unión a la membrana. Los residuos restantes de NS3 (180 a 618) forman los tres subdominios de la helicasa del DENV. Una lámina β paralela de seis cadenas rodeada por cuatro hélices α constituye los subdominios I y II, y el subdominio III está compuesto de cuatro hélices α rodeadas por tres hélices α más cortas y dos cadenas β antiparalelas. [35]

Proteína NS4A

La NS4A del DENV es una proteína no estructural que interviene en la alteración de la curvatura de la membrana celular [46] y la inducción de la autofagia. [30] Además de su propiedad de alterar la membrana, la NS4A es un andamiaje para el complejo de replicación del virus y sufre oligomerización. [47] Las mutaciones de la NS4A que afectan la interacción con la NS4B eliminaron o redujeron gravemente la replicación del virus, lo que indica la importancia de la NS4A y su interacción con la NS4B en la reproducción del dengue. [48]

Proteína NS5

La proteína NS5 del DENV es un péptido de 900 residuos con un dominio de metiltransferasa en su extremo N-terminal (residuos 1-296) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) en su extremo C-terminal (residuos 320-900). El dominio de metiltransferasa consiste en un sándwich α/β/β flanqueado por subdominios N- y C-terminales. El RdRp del DENV es similar a otros RdRp que contienen subdominios de palma, dedos y pulgar y un motivo GDD para incorporar nucleótidos. [35]

Complejos entre la proteína E y anticuerpos neutralizantes

Las estructuras cristalinas de los complejos formados entre los anticuerpos y el ectodominio (sE) de la proteína E viral o su dominio 3 (ED3) han ayudado a comprender las bases moleculares del reconocimiento y la neutralización del virus. Algunos de los epítopos son parcial o totalmente inaccesibles en la estructura conocida del virión maduro. Por lo tanto, se supone que los anticuerpos correspondientes se unen a conformaciones alternativas o transicionales del virus a 37 °C. [ cita requerida ]

  • El anticuerpo murino E111 neutraliza el DENV1. Sus fragmentos Fab y scFv se cristalizaron en complejo con el dominio ED3 del DENV1. Su epítopo se encuentra alrededor de las cadenas β C y C' del ED3 y del bucle intermedio. [49]
  • El anticuerpo murino 1A1D-2 neutraliza fuertemente DENV1, DENV2 y DENV3. Su fragmento Fab se cristalizó en complejo con el dominio ED3 de DENV2. Su epítopo se extiende a lo largo de las cadenas β A y G de ED3. [50]
  • El anticuerpo murino 2H12 reacciona de forma cruzada con los cuatro serotipos del DENV y neutraliza los virus correspondientes, excepto el DENV2. Su fragmento Fab se cristalizó en un complejo con los dominios ED3 de DENV1, DENV3 y DENV4. Su epítopo se encuentra alrededor del bucle AB conservado de ED3. [51]
  • El anticuerpo murino 4E11 neutraliza los cuatro serotipos de DENV con eficacias variables. Su fragmento scFv se cristalizó en complejo con los dominios ED3 de los cuatro serotipos de DENV. Su epítopo se extiende a lo largo de las cadenas β A y G de ED3, al igual que el epítopo de 1A1D-2. [52] [53] Las estructuras con una resolución de 2,0 Å han permitido analizar los roles de las moléculas de agua dentro de las interfaces de las proteínas y los roles de las hipermutaciones somáticas fuera de estas interfaces en las interacciones y los reconocimientos cruzados. [54]
  • El anticuerpo de chimpancé 5H2 neutraliza de forma potente el DENV4. Su fragmento Fab se cristalizó en complejo con la proteína sE del DENV4. Su epítopo está incluido en el dominio 1 (ED1) de la proteína E. [55]
  • Los anticuerpos humanos Ede1-C10, Ede2-A11 y Ede2-B7 neutralizan de forma potente los cuatro serotipos del virus del dengue. Sus fragmentos Fab o scFv se cristalizaron en un complejo con la proteína sE del virus del dengue 2. Los determinantes de reconocimiento de estos anticuerpos se encuentran en un sitio invariante del serotipo en la interfaz del dímero E e incluyen las cadenas laterales expuestas del bucle de fusión E y las dos cadenas laterales de glicano conservadas. [56]

Enfermedad

Los nombres comunes para la fiebre del dengue incluyen fiebre rompehuesos , vómitos y fiebre dandy ; la fiebre hemorrágica del dengue y el síndrome de choque por dengue son las formas graves. [57] El dengue se encuentra en climas tropicales y subtropicales en todo el mundo, principalmente en áreas urbanas y semiurbanas. [58] Las personas de todas las edades que están expuestas a mosquitos infectados corren el riesgo de desarrollar fiebre del dengue. La enfermedad ocurre con mayor frecuencia durante la temporada de lluvias en los países tropicales del sudeste asiático , el sur de Asia y Sudamérica , con un alto número de mosquitos infectados. [59] El virus se transmite a los humanos a través de las picaduras de mosquitos hembra infectados, aunque los humanos no son capaces de transmitir la enfermedad y no son contagiosos. [58] [60] [59] El período de incubación es de 3 a 14 días, mientras que el período de la enfermedad es de 3 a 7 días. [60] [61] Los signos y síntomas pueden incluir dolor de cabeza intenso; dolor retroorbitario; dolor muscular, articular y óseo; erupción macular o maculopapular; y manifestaciones hemorrágicas menores, incluyendo petequias, equimosis, púrpura, epistaxis, sangrado de encías, hematuria o un resultado positivo en la prueba del torniquete. [62] Una revisión sistemática y un metanálisis recientes mostraron que los síntomas alérgicos son uno de los síntomas principales que están altamente asociados con la gravedad del dengue. [63]

Mecanismo de infección

  1. La proteína de la envoltura E del virus del dengue (DENV) se une a un receptor celular. La naturaleza exacta del receptor celular no se ha dilucidado por completo.
  2. El virus del dengue sufre endocitosis. La acidificación del endosoma provoca un cambio conformacional de E, lo que expone una secuencia de péptidos de fusión que facilita la fusión de la envoltura con la membrana endosómica, liberando la cápside del virión en el citoplasma.
  3. La desprotección se produce en el citoplasma.
  4. La maquinaria de traducción del huésped (ribosomas) traduce el (+)ssRNA en un único polipéptido
  5. Las proteinasas celulares y virales escinden el polipéptido en 10 proteínas (E, M, C y 7 proteínas no estructurales/enzimáticas) mientras está incrustado en la membrana del RE.
  6. Tan pronto como se sintetiza la ARN polimerasa dependiente de ARN funcional, puede comenzar la replicación del ARN. La síntesis es asimétrica, ya que se produce diez veces más de la cadena de sentido positivo que de la negativa.
  7. El ensamblaje se produce en las membranas intracelulares, que brotan hacia el retículo endoplásmico (formando la envoltura a partir de la membrana del retículo endoplásmico). La gemación posterior desde el retículo endoplásmico a través del aparato de Golgi y hacia las vesículas permite la maduración mediante modificaciones postraduccionales, por ejemplo, glicosilación y reordenamientos transformacionales del pH.
  8. La salida se produce por exocitosis [64]

Enfermedad grave

Algunas personas desarrollan formas más graves de dengue, como la fiebre hemorrágica del dengue. Diferentes cepas de virus que interactúan con personas con diferentes antecedentes inmunológicos dan lugar a una interacción compleja. Entre las posibles causas se encuentra la respuesta inmunitaria cruzada entre serotipos, a través de un mecanismo conocido como potenciación dependiente de anticuerpos , que ocurre cuando una persona que ha sido previamente infectada con dengue se infecta por segunda, tercera o cuarta vez. Los anticuerpos anteriores a la antigua cepa del virus del dengue ahora interfieren con la respuesta inmunitaria a la cepa actual, lo que paradójicamente conduce a una mayor entrada y absorción del virus. [65]

Interacción del sistema inmunológico

En los últimos años, muchos estudios han demostrado que los flavivirus, especialmente el virus del dengue , tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmune innata durante la infección. [66] [67] De hecho, el virus del dengue tiene muchas proteínas no estructurales que permiten la inhibición de varios mediadores de la respuesta del sistema inmune innato. [ cita requerida ] Estas proteínas actúan en dos niveles:

Inhibición de la señalización del interferón mediante el bloqueo del transductor de señal

La NS4B es una proteína pequeña e hidrofóbica que se encuentra asociada al retículo endoplásmico. Puede bloquear la fosforilación de STAT 1 después de la inducción por interferones tipo I alfa y beta. De hecho, a medida que la actividad de la quinasa Tyk2 disminuye en asociación con el virus del dengue , también lo hace la fosforilación de STAT 1. [68] Además, la respuesta del sistema inmunitario innato al virus se ve aún más atenuada, ya que la expresión de los genes estimulantes del interferón (ISG) está restringida por la proteína 'NS4B' antes mencionada. NS2A y el cofactor NS4A también pueden participar en la inhibición de STAT 1. [69]

NS5 : la presencia de esta proteína de 105 kDa provoca la inactivación de STAT2 (a través de la transducción de señales de la respuesta al interferón) cuando se expresa sola. [70] Cuando NS5 se escinde con NS4B por una proteasa (NS2B3), puede degradar STAT2. De hecho, después de la escisión de NS5 por la proteasa, se produce una asociación de la ligasa E3 con STAT2, y la ligasa E3 se dirige a STAT2 para la degradación. [71] [72]

Inhibición de la respuesta del interferón tipo I

El complejo de proteasa NS2B3-b es un núcleo proteolítico que consta de los últimos 40 aminoácidos de NS2B y los primeros 180 aminoácidos de NS3. La escisión del precursor NS2B3 activa el complejo de proteasa. [73]

Este complejo de proteasa permite la inhibición de la producción de interferón tipo I al reducir la actividad del promotor IFN-beta; el complejo de proteasa NS2B3 está involucrado en la inhibición de la fosforilación de IRF3. [74] El complejo de proteasa NS2B3 inhibe (al escindir) la proteína MITA, lo que permite la activación de IRF3. [75]

Proteína de la saliva del mosquito D7

El virus del dengue es transmitido por la especie de mosquito Aedes aegypti , que produce saliva que contiene más de 100 proteínas únicas, incluida la familia de proteínas D7. [76] Los científicos solían creer que la saliva de A. aegypti , al transmitirse, en realidad potenciaba la presencia del virus del dengue en el cuerpo. Se pensaba que la saliva del mosquito aceleraba la propagación del virus debido a la respuesta inmunitaria debilitada de su huésped. Sin embargo, un estudio actual ha descubierto que la proteína D7 dificulta la transmisión del virus a las células huésped. [76]

Las respuestas inmunes de los anticuerpos que intentan combatir el virus extraño en realidad aumentan la transmisión y empeoran la infección. Los niveles de proteína D7 son más frecuentes en las glándulas salivales de los mosquitos infectados con dengue en comparación con los no infectados. [76] D7 se encuentra en la saliva del mosquito y se pensaba que ayudaba al proceso de alimentación de sangre. A pesar de las suposiciones anteriores, D7 puede modular la célula huésped y actuar contra el virus para prevenir la infección viral. [76] Desafortunadamente, las proteínas D7 provocan respuestas inmunes, que aumentan los niveles de anticuerpos anti-D7. Estos anticuerpos inhiben la función de las proteínas D7, que mejoran la transmisión del virus del dengue [ cita requerida ] . Aunque las respuestas inmunes contra las proteínas D7 pueden perjudicar su actividad antiviral, un estudio mostró que los sujetos no DENV tienen niveles de IgG anti-D7 ligeramente más altos que los infectados, aunque no fue estadísticamente significativo. [77] Por lo tanto, se necesitan más estudios sobre la familia de proteínas D7 para dilucidar su papel en la infección por DENV y su aplicabilidad en medicina.

Investigación de vacunas

Se han aprobado dos tipos de vacuna contra el dengue y están disponibles comercialmente. [78] [79] El 5 de diciembre de 2022, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó Qdenga, una vacuna viva tetravalente atenuada para adultos, adolescentes y niños a partir de los cuatro años de edad. [79] La vacuna Dengvaxia de 2016 solo se recomienda en personas que hayan sido infectadas previamente o en poblaciones con una alta tasa de infección previa a los nueve años. [80] [58] Dengvaxia ha sido aprobada en 11 países (México, Filipinas, Indonesia, Brasil, El Salvador, Costa Rica, Paraguay, Guatemala, Perú, Tailandia y Singapur). [81] [78] [82]

Varias vacunas están siendo desarrolladas por investigadores privados y públicos. [83] Desarrollar una vacuna contra la enfermedad es un desafío. Con cuatro serotipos diferentes del virus que pueden causar la enfermedad, la vacuna debe inmunizar contra los cuatro tipos para ser efectiva. [3] La vacunación contra un solo serotipo podría posiblemente conducir a un shock hemorrágico grave por dengue cuando se infecta con otro serotipo debido al aumento dependiente de anticuerpos. Cuando se infecta con el virus del dengue , el sistema inmunológico produce anticuerpos reactivos cruzados que proporcionan inmunidad a ese serotipo en particular. Sin embargo, estos anticuerpos son incapaces de neutralizar otros serotipos en caso de reinfección y en realidad aumentan la replicación viral . Cuando los macrófagos consumen el virus "neutralizado", el virus puede replicarse dentro del macrófago, causando la enfermedad. Estos anticuerpos reactivos cruzados e ineficaces facilitan el acceso del virus a los macrófagos, lo que induce una enfermedad más grave (fiebre hemorrágica del dengue, síndrome de shock del dengue). Un problema común al que se enfrenta en las regiones endémicas del dengue es cuando las madres se infectan con dengue; Después de dar a luz, las crías portan la inmunidad de su madre y son susceptibles a la fiebre hemorrágica si se infectan con cualquiera de los otros tres serotipos. [84] Una vacuna estaba en ensayos de fase III en 2012 y se había iniciado la planificación para el uso de la vacuna y la vigilancia de su eficacia. [85]

En 2009, Sanofi-Pasteur comenzó a construir una nueva instalación en Neuville-sur-Saône ( fr) , un suburbio de Lyon (Francia). Esta unidad produce vacunas de cuatro serotipos para ensayos de fase III. En septiembre de 2014, el director ejecutivo de Sanofi-Pasteur presentó los primeros resultados del estudio de eficacia del ensayo de fase III en América Latina. La eficacia por serotipo (ST) varió ampliamente: 42,3 % para ST2, 50,3 % para ST1, 74,0 % para ST3 y 77,7 % para ST4. El análisis completo de los datos del estudio de fase III en América Latina y el Caribe será revisado por expertos externos antes de ser publicado en una revista científica revisada por pares. Los resultados primarios se deben presentar en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Tropical e Higiene , que se llevará a cabo del 2 al 6 de noviembre de 2014 en Nueva Orleans. [86]

En septiembre de 2012, se informó que una de las vacunas no había tenido buenos resultados en los ensayos clínicos. [3]

A finales de 2015 y principios de 2016, la primera vacuna contra el dengue, Dengvaxia (CYD-TDV) de Sanofi-Pasteur, se registró en varios países para su uso en personas de 9 a 45 años de edad que viven en zonas endémicas. [ cita requerida ]

El 1 de mayo de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos anunció la aprobación de Dengvaxia, la primera vacuna para la prevención de la enfermedad del dengue causada por todos los serotipos del virus del dengue en personas de entre 9 y 16 años que hayan tenido una infección previa por dengue confirmada en laboratorio y que vivan en áreas endémicas. El dengue es endémico en los territorios estadounidenses de Samoa Americana, Guam, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los Estados Unidos. [87]

Investigación de fármacos

No existen tratamientos antivirales directos aprobados para la fiebre del dengue. La mayoría de las investigaciones sobre fármacos antivirales para las infecciones por dengue se han centrado en la inhibición de la proteasa NS2B/NS3 o de las proteínas NS5. Los enfoques de inhibidores de la proteasa informados se han centrado principalmente en inhibidores covalentes específicos . [88] [89] Un fármaco, Balapiravir , un inhibidor de la polimerasa NS5 de la hepatitis C reutilizado progresó a un ensayo clínico de fase II antes de ser interrumpido debido a la falta de eficacia. [90] [91]

Aunque no existen tratamientos antivirales directos aprobados para el dengue, la mayoría de las investigaciones antivirales se han centrado en la inhibición de la proteasa NS2B/NS3 o de las proteínas NS5. Los métodos de inhibidores de la proteasa informados se han centrado principalmente en inhibidores covalentes. Un fármaco, el balapiravir, inicialmente reutilizado como inhibidor de la polimerasa NS5 de la hepatitis C, llegó a la fase II de los ensayos clínicos, pero se suspendió debido a la falta de eficacia. [92]

La revista explora un nuevo enfoque al examinar el potencial de los complejos de metal-TPI (con hierro, cobalto y zinc) como inhibidores de la replicación del virus del dengue. El Zn-TPI y el Fe-TPI mostraron una baja toxicidad y una inhibición significativa del DENV-3, mientras que el Co-TPI demostró una actividad antiviral en bajas concentraciones. Estos hallazgos sugieren nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos antivirales más eficaces para el dengue. [93]

Referencias

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Scholia tiene un perfil de tema para el virus del dengue .
  • Estructuras de microscopía electrónica 3D del virus del dengue del Banco de Datos de Microscopía Electrónica (EMDB)
  • "Brasil libera mosquitos 'buenos' para combatir el dengue". BBC News América Latina y el Caribe . 24 de septiembre de 2014.


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