Familia de coactivadores p300-CBP
Familia de proteínas
Proteína de unión a E1A p300
Estructura cristalográfica del dominio de la acetiltransferasa de histona de EP300 (color arco iris, extremo N = azul, extremo C = rojo) complejado con el inhibidor lisina - CoA ( modelo de relleno de espacio , carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, fósforo = naranja). [1]
Identificadores
SímboloEP300
Símbolos alternativosp300
Gen NCBI2033
HGNC3373
OMI602700
AP3biy
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_001429
Protección unificadaQ09472
Otros datos
Número CE2.3.1.48
LugarCrónica 22 q13.2
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Proteína de unión a CREB (CBP)
Estructura del dominio TAZ2 (aminoácidos 1764–1850) de la proteína CREBBP de ratón. Basado en la representación de PyMOL de la estructura PDB 1f81
Identificadores
SímboloCREBBP
Símbolos alternativosCBP, Servicio de Control de Tránsito de Restricciones
Gen NCBI1387
HGNC2348
OMI600140
AP3 días
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_004380
Protección unificadaQ92793
Otros datos
Número CE2.3.1.48
LugarCap. 16 pág. 13.3
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La familia de coactivadores p300-CBP en humanos está compuesta por dos proteínas coactivadoras transcripcionales estrechamente relacionadas (o coactivadores ):

  1. p300 (también llamada proteína de unión EP300 o E1A p300)
  2. CBP (también conocida como proteína de unión a CREB o CREBBP)

Tanto p300 como CBP interactúan con numerosos factores de transcripción y actúan para aumentar la expresión de sus genes objetivo . [2] [3]

Estructura de la proteína

p300 y CBP tienen estructuras similares. Ambos contienen cinco dominios de interacción de proteínas: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio KIX ( dominio de interacción CREB y MYB ), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1/CH1 y TAZ2/CH3) y el dominio de unión de respuesta al interferón (IBiD). Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, se unen cada uno firmemente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTADs del factor de transcripción p53. [4] Además, p300 y CBP contienen cada uno un dominio de proteína o histona acetiltransferasa (PAT/HAT) y un bromodominio que se une a lisinas acetiladas y un motivo de dedo PHD con función desconocida. [5] Los dominios conservados están conectados por largos tramos de enlaces no estructurados .

Regulación de la expresión genética

Se cree que p300 y CBP aumentan la expresión genética de tres maneras:

  1. relajando la estructura de la cromatina en el promotor del gen a través de su actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT). [6]
  2. reclutando la maquinaria transcripcional basal, incluida la ARN polimerasa II, al promotor.
  3. actuando como moléculas adaptadoras . [7]

El p300 regula la transcripción uniéndose directamente a los factores de transcripción (consulte la referencia externa para obtener una imagen explicativa). Esta interacción está gestionada por uno o más de los dominios del p300: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio de interacción de CREB y MYB (KIX), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1/CH1 y TAZ2/CH3) y el dominio de unión de respuesta al interferón (IBiD). Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD del p300, se unen cada uno de ellos firmemente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53. [8]

Se sabe que las regiones potenciadoras , que regulan la transcripción genética, están unidas a p300 y CBP, y se ha utilizado ChIP-seq para estas proteínas para predecir potenciadores. [9] [10] [11] [12]

El trabajo realizado por Heintzman y colegas [13] mostró que el 70% de la unión de p300 ocurre en regiones de cromatina abiertas como se ve por la asociación con sitios hipersensibles a la DNasa I. Además, han descrito que la mayor parte de la unión de p300 (75%) ocurre lejos de los sitios de inicio de la transcripción (TSS) y estos sitios de unión también están asociados con regiones potenciadoras como se ve por el enriquecimiento de H3K4me1 . También han encontrado cierta correlación entre p300 y la unión de RNAPII en potenciadores, lo que puede explicarse por la interacción física con promotores o por ARN potenciadores .

Función en la señalización de la proteína G

Un ejemplo de un proceso que involucra p300 y CBP es la señalización de la proteína G. Algunas proteínas G estimulan la adenilato ciclasa que resulta en la elevación de cAMP . cAMP estimula PKA , que consta de cuatro subunidades, dos reguladoras y dos catalíticas. La unión de cAMP a las subunidades reguladoras causa la liberación de las subunidades catalíticas. Estas subunidades pueden luego ingresar al núcleo para interactuar con factores de transcripción, afectando así la transcripción genética. El factor de transcripción CREB , que interactúa con una secuencia de ADN llamada elemento de respuesta a cAMP (o CRE), está fosforilado en una serina (Ser 133) en el dominio KID. Esta modificación está mediada por PKA y promueve la interacción del dominio KID de CREB con el dominio KIX de CBP o p300 y mejora la transcripción de genes diana de CREB, incluidos los genes que ayudan a la gluconeogénesis . Esta vía puede ser iniciada por la adrenalina que activa los receptores β-adrenérgicos en la superficie celular. [14]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen CBP y, en menor medida, en el p300 son la causa del síndrome de Rubinstein-Taybi [15] , que se caracteriza por un retraso mental grave. Estas mutaciones dan lugar a la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce a la mitad la cantidad de proteína CBP o p300. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína CBP o p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca proteína alguna. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína CBP o p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen CBP o p300 altera el desarrollo normal.

Los defectos en la actividad de CBP HAT parecen causar problemas en la formación de la memoria a largo plazo . [16]

También se ha descubierto que la CBP y el p300 están implicados en múltiples translocaciones cromosómicas raras que se asocian con la leucemia mieloide aguda . [7] Por ejemplo, los investigadores han encontrado una translocación entre los cromosomas 8 y 22 (en la región que contiene el gen p300) en varias personas con un cáncer de células sanguíneas llamado leucemia mieloide aguda (LMA). Se ha encontrado otra translocación, que afecta a los cromosomas 11 y 22, en una pequeña cantidad de personas que se han sometido a un tratamiento contra el cáncer. Este cambio cromosómico está asociado con el desarrollo de la LMA después de la quimioterapia para otras formas de cáncer.

Se han identificado mutaciones en el gen p300 en varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Se han encontrado mutaciones somáticas en el gen p300 en una pequeña cantidad de tumores sólidos, incluidos cánceres de colon y recto , estómago , mama y páncreas . Los estudios sugieren que las mutaciones p300 también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de algunos cánceres de próstata y podrían ayudar a predecir si estos tumores aumentarán de tamaño o se propagarán a otras partes del cuerpo. En las células cancerosas, las mutaciones p300 impiden que el gen produzca cualquier proteína funcional. Sin p300, las células no pueden restringir eficazmente el crecimiento y la división, lo que puede permitir que se formen tumores cancerosos.

Modelos de ratón

La CBP y la p300 son fundamentales para el desarrollo embrionario normal, ya que los ratones que carecen por completo de la proteína CBP o p300 mueren en una etapa embrionaria temprana. [17] [18] Además, los ratones que carecen de una copia funcional ( alelo ) de los genes CBP y p300 (es decir, son heterocigotos tanto para CBP como para p300) y, por lo tanto, tienen la mitad de la cantidad normal de CBP y p300, también mueren temprano en la embriogénesis . [17] Esto indica que la cantidad total de proteína CBP y p300 es crítica para el desarrollo del embrión. Los datos sugieren que algunos tipos de células pueden tolerar la pérdida de CBP o p300 mejor que todo el organismo. Las células B o T de ratón que carecen de la proteína CBP y p300 se desarrollan con bastante normalidad, pero las células B o T que carecen de CBP y p300 no se desarrollan in vivo . [2] [19] En conjunto, los datos indican que, si bien los tipos de células individuales requieren diferentes cantidades de CBP y p300 para desarrollarse o sobrevivir y algunos tipos de células son más tolerantes a la pérdida de CBP o p300 que el organismo entero, parece que muchos, si no todos, los tipos de células pueden requerir al menos algo de p300 o CBP para desarrollarse.

Referencias

  1. ^ PDB : 3BIY ​; Liu X, Wang L, Zhao K, Thompson PR, Hwang Y, Marmorstein R, Cole PA (febrero de 2008). "La base estructural de la acetilación de proteínas por el coactivador transcripcional p300/CBP". Nature . 451 (7180): 846–50. Bibcode :2008Natur.451..846L. doi :10.1038/nature06546. PMID  18273021. S2CID  4426988.
  2. ^ ab Kasper LH, Fukuyama T, Biesen MA, Boussouar F, Tong C, de Pauw A, Murray PJ, van Deursen JM, Brindle PK (febrero de 2006). "Los ratones knock-out condicionales revelan funciones distintas para los coactivadores transcripcionales globales CBP y p300 en el desarrollo de células T". Biología molecular y celular . 26 (3): 789–809. doi :10.1128/MCB.26.3.789-809.2006. PMC 1347027 . PMID  16428436. 
  3. ^ Vo N, Goodman RH (abril de 2001). "Proteína de unión a CREB y p300 en la regulación transcripcional". The Journal of Biological Chemistry . 276 (17): 13505–8. doi : 10.1074/jbc.R000025200 . PMID  11279224. S2CID  41294840.
  4. ^ La predicción para 9aaTADs (tanto para dominios de transactivación ácidos como hidrófilos) está disponible en línea en ExPASy http://us.expasy.org/tools/ Archivado el 16 de julio de 2010 en Wayback Machine y EMBnet España "EMBnet Austria: Detect 9aaTAD Pattern". Archivado desde el original el 4 de julio de 2013. Consultado el 4 de julio de 2013 .
  5. ^ Spiegelman BM, Heinrich R (octubre de 2004). "Control biológico a través de coactivadores transcripcionales regulados". Cell . 119 (2): 157–67. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . PMID  15479634. S2CID  14668705.
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