NCR3
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
NCR3
Estructuras disponibles
APBúsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB
Identificadores
AliasNCR3 , 1C7, CD337, LY117, MALS, NKp30, receptor 3 desencadenante de citotoxicidad natural
Identificaciones externasOMIM : 611550; HomoloGene : 51827; Tarjetas genéticas : NCR3; OMA :NCR3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

259197

n / A

Conjunto

n / A

Protección unificada

O14931

n / A

RefSeq (ARNm)

NM_001145466
NM_001145467
NM_147130

n / A

RefSeq (proteína)

NP_001138938
NP_001138939
NP_667341

n / A

Ubicación (UCSC)Crónicas 6:31.59 – 31.59 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano

El receptor 3 desencadenante de citotoxicidad natural es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NCR3 . [3] [4] [5] El NCR3 también ha sido designado como CD337 ( grupo de diferenciación 337) y como NKp30 . El NCR3 pertenece a la familia de receptores de membrana NCR junto con NCR1 (NKp46) y NCR2 (NKp44). [6]

Identificación

El receptor NKp30 fue identificado por primera vez en 1999. Según el análisis de transferencia Western , anticuerpos monoclonales específicos reaccionaron con la molécula de 30 kDa, por lo que la proteína se denominó NKp30. [7]

Estructura

El gen para NKp30 se encuentra en la región MHC clase III del locus MHC humano y codifica un receptor transmembrana tipo I de 190 aminoácidos de longitud que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF). [7] [8] NKp30 tiene una masa de 30 kDa e incluye un dominio extracelular similar a Ig que tiene 138 aminoácidos de longitud, un dominio transmembrana (TM) de 19 aminoácidos y una cola citoplasmática de 33 aminoácidos. [7] [6] [9] El dominio similar a Ig consta de 2 láminas beta antiparalelas unidas por un enlace disulfuro . [9] [10] El dominio extracelular contiene dos sitios potenciales para la glicosilación ligada a N implicada en la unión del ligando. [7] El dominio TM contiene un residuo de arginina cargado positivamente, que se asocia con aspartato cargado negativamente en el dominio TM de las moléculas adaptadoras ITAM CD3ζ y FCεRIγ . Esta es también una característica común de otros receptores activadores de células NK. [7] [9] [11] En consecuencia, la cola citoplasmática carece de la secuencia de consenso ITAM típica.

Variantes de empalme

Se pueden encontrar seis variantes de splicing diferentes en la superficie celular. NKp30a, NKp30b y NKp30c codifican moléculas con dominio de Ig de tipo V extracelular. NKp30d, NKp30e y NKp30f codifican dominio de Ig de tipo C extracelular. Las variantes de splicing también difieren en sus dominios intracelulares citosólicos dependiendo de la traducción de las variantes del exón 4 (NKp30a, b o c). [6] [8]

La distribución de las variantes de empalme de NKp30 varía en los tejidos y da como resultado diferentes respuestas de las células NK. La activación de NKp30a/b estimula la liberación de grandes cantidades de IFN-γ, mientras que la activación de NKp30c induce la producción de IL-10 y solo pequeñas cantidades de IFN-γ. Por lo tanto, las dos primeras se consideran isoformas inmunoestimulantes que mejoran la respuesta inmunitaria Th1, mientras que NKp30c media la señalización inmunosupresora, probablemente debido a la asociación reducida con el adaptador CD3ζ después de la reticulación con el ligando. [8]

Los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal que expresan la isoforma NKp30c tienen un peor pronóstico en comparación con los pacientes que expresan otras isoformas, principalmente como consecuencia del carácter inmunosupresor de las células NK. [8] [12]

Expresión

El NCR3 se expresa principalmente en la membrana citoplasmática de las células NK maduras y funciona como un receptor activador de las células NK. Sin embargo, también se expresa en la superficie de las células T CD8+ , las células T γδ con TCR Vδ1 e ILC2 . [6] [11] La presencia de IL-15 estimula la expresión de células T NKp30+ CD8+ con actividad antitumoral. [6] [13] La expresión de NKp30 en las células T γδ es inducida por IL-2 o IL-15. [6] [14] Después de la estimulación con progesterona, NKp30 también se puede encontrar en la membrana citoplasmática de las células epiteliales endometriales . [8]

Función

NKp30 juega un papel importante en la respuesta antitumoral de las células NK y la inmunovigilancia , principalmente activando la citotoxicidad de las células NK y la secreción de citocinas . [6] [15] La muerte directa ocurre de manera similar a otros receptores de citotoxicidad natural (NCR) como NKp44 y NKp46. [7] [16] NCR3 tiene una amplia gama de ligandos no MHC secretados o expresados ​​por células cancerosas o infectadas por virus, por ejemplo, glicosaminoglicanos de heparán sulfato (HS GAG) y B7-H6 . [6] [9] [17] [15]

Los epítopos de heparán sulfato se encuentran tanto en tejido sano como en células tumorales, donde los HS GAG se modifican o difieren en ligandos ( HMGB1 , S100 A8/A9) en contraste con el tejido sano. Además, la interacción de NCR con HS GAG puede facilitar la unión a otros ligandos celulares. Por lo tanto, a través de epítopos de heparán sulfato, los NCR pueden unirse a los mismos ligandos y ejercer reacciones similares y, al mismo tiempo, también tienen sus propios socios interactivos únicos. También se sabe que los epítopos de heparán sulfato conducen a una mejor señalización a través de los receptores de factores de crecimiento, por lo que los NCR podrían evolucionar para reconocer HS GAG inusuales en células malignas como patrones celulares transformados. [15]

La ligación de NKp30 y la proteína intracelular HLA-B-associated transcript 3 (BAT3) liberada por las células tumorales a la matriz extracelular da como resultado una comunicación cruzada entre las células NK y las células dendríticas . [6] [17] [10]

La proteína pp65 del citomegalovirus humano es otro ligando de NKp30. La ligación provoca la interrupción de la interacción entre NKp30 y CD3ζ y, por lo tanto, disminuye la activación de las células NK y su citotoxicidad. Este es un mecanismo del HMCV para evadir la vigilancia de las células NK. [8] [9] [17]

Los pacientes con síndrome de Sjögren primario expresan niveles más altos de células NK NKp30+ (y su ligadura con B7-H6 expresada en las glándulas salivales) en comparación con los controles sanos. [6]

NKp30 y células dendríticas

Las células dendríticas inmaduras pueden lisarse tras la estimulación de NKp30 en las células NK. [8] En consecuencia, los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), que a menudo muestran una regulación negativa de la expresión de NKp30, fueron incapaces de lisar de manera efectiva las células dendríticas inmaduras tanto autólogas como alogénicas. La capacidad de las células NK para matar células dendríticas inmaduras puede servir para verificar la calidad del proceso de maduración de las células dendríticas. [16] Curiosamente, al mismo tiempo, la capacidad inmunoestimulante de las células dendríticas puede mejorarse mediante la interacción de NKp30 con ligandos expresados ​​en células dendríticas inmaduras. [8] Tras dicha estimulación, las células NK producen TNFα , que es capaz de inducir la maduración de las células dendríticas. [16]

NCR3 durante el embarazo

Las células NK uterinas (uNK) son la población linfocítica más abundante en el útero durante el embarazo en la interfase materno-fetal. Estas células son responsables de la angiogénesis y la remodelación vascular en el trofoblasto . [18] [19] Las células uNK expresan NKp30 y sus ligandos son expresados ​​por las células del trofoblasto. Aunque estos ligandos aún no han sido identificados, esta interacción tiene el potencial de regular la interfase materno-fetal. [20] [6] Las células uNK expresan predominantemente la isoforma inhibidora NKp30c. [21]

Referencias

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  • Proteína NCR3+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el receptor 3 desencadenante de citotoxicidad natural (NCR3) humano

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