Neurregulina 3
Gen codificador de proteínas en el Homo sapiens
NRG3
Identificadores
AliasNRG3 , HRG3, pro-neuregulina 3
Identificaciones externasOMIM : 605533; MGI : 1097165; HomoloGene : 32051; GeneCards : NRG3; OMA : NRG3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

10718

18183

Conjunto

ENSG00000185737

ENSMUSG00000041014

Protección unificada

P56975

O35181

RefSeq (ARNm)

NM_001190187
NM_001190188
NM_008734

RefSeq (proteína)

NP_001177116
NP_001177117
NP_032760

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 81,88 – 82,99 MbCrónica 14: 38.09 – 39.2 Mb
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Estructura terciaria de NRG3

La neurregulina 3 , también conocida como NRG3 , es un miembro enriquecido neuronalmente de la familia de proteínas neurregulina que en los humanos está codificada por el gen NRG3 . [5] [6] Las NRG son un grupo de proteínas de señalización que forman parte de la superfamilia del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento polipeptídico similar al EGF . Estos grupos de proteínas poseen un "dominio similar al EGF" que consta de seis residuos de cisteína y tres puentes disulfuro predichos por la secuencia de consenso de los residuos de cisteína. [7]

Las neuregulinas son una familia diversa de proteínas formadas a través del empalme alternativo de un solo gen; desempeñan papeles cruciales en la regulación del crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales, gliales y musculares. Estos grupos de proteínas también ayudan a las asociaciones célula-célula en los músculos mamarios, cardíacos y esqueléticos. [6] [8] Se han identificado cuatro tipos diferentes de genes de neuregulina, a saber: NRG1 NRG2 NRG3 y NRG4 . Si bien las isoformas NRG1 se han estudiado ampliamente, hay poca información disponible sobre los otros genes de la familia. Las NRG se unen a los receptores de tirosina quinasa ERBB3 y ERBB4 ; [6] luego forman homodímeros o heterodímeros, que a menudo consisten en ERBB2 , que se cree que funciona como un correceptor ya que no se ha observado que se una a ningún ligando. [9] [10] Las NRG se unen a los receptores ERBB para promover la fosforilación de residuos de tirosina específicos en el enlace C-terminal del receptor y las interacciones de las proteínas de señalización intracelular. [11]

Las NRG también desempeñan papeles importantes en el desarrollo, mantenimiento y reparación del sistema nervioso; esto se debe a que NRG1, NRG2 y NRG3 se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y también en el sistema olfativo. [11] Los estudios han observado que en ratones, NRG3 se limita al sistema nervioso central en desarrollo, así como a la forma adulta; [6] estudios previos también destacan los papeles de NRG1, ERBB2 y ERBB4 en el desarrollo del corazón. Se observó que los ratones deficientes en ERBB2, ERBB4 o NRG1 morían en la etapa de embriogénesis media debido a la terminación del desarrollo de las trabéculas miocárdicas en el ventrículo. Estos resultados confirman que la expresión de NRG1 en el endocardio es un ligando significativo necesario para activar la expresión de ERBB2 y ERBB4 en el miocardio. [6]

Función

Las neuregulinas son ligandos de los receptores de la familia ERBB, mientras que NRG1 y NRG2 pueden unirse y activar tanto ERBB3 como ERBB4, la unión de NRG3 estimula la fosforilación de tirosina y solo puede unirse al dominio extracelular de la tirosina quinasa del receptor ERBB4 pero no a los otros miembros de los receptores de la familia ERBB; ERBB2 y ERBB3. [6]

La NRG1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la corteza cerebral embrionaria, ya que controla la migración y la secuenciación de las células corticales. [12] A diferencia de la NRG1, existe información limitada sobre el empalme del pre-ARNm del gen NRG3, junto con su perfil transcripcional y su función en el cerebro. [6] El reciente descubrimiento de hFBNRG3 (NRG3 del cerebro fetal humano; DQ857894), que es una isoforma clonada alternativa de NRG3 del cerebro fetal humano, promueve la supervivencia de los oligodendrocito con la ayuda de la vía ERBB4/PI3K/AKT1 [13] y también participa en la señalización NRG3-ERBB4 en el desarrollo neurológico y las funcionalidades cerebrales. [14]

Aunque los estudios han revelado que NRG1 y NRG3 son parálogos, el dominio EGF de NRG3 es solo 31% idéntico a NRG1 . El dominio N-terminal de NRG3 se parece al del factor derivado de la neurona sensorial y motora; SMDF [15] porque carece de dominios similares a Ig y similares a Kringle que se atribuyen a muchos isómeros de NRG1. Los estudios del perfil de hidropatía han demostrado que NRG3 carece de una secuencia de señal N-terminal hidrofóbica común en las proteínas secretadas, pero contiene una región de aminoácidos no polares o sin carga en posición (W66–V91). [6] Una región de aminoácidos encontrada en SMDF es similar a este sitio no polar de NRG3 y se ha propuesto que actúa como una secuencia de señal interna, no escindida, que funciona como un agente de translocación a través de la membrana del retículo endoplásmico. [15]

Importancia clínica

Estudios genéticos humanos recientes revelan que el gen neuregulina 3 (NRG3) es un gen de riesgo potencial responsable de diferentes tipos de trastornos del desarrollo neurológico, que resultan en esquizofrenia, retraso en el crecimiento, trastornos relacionados con el déficit de atención y trastornos bipolares cuando ocurren variaciones estructurales y genéticas dentro del gen [16].

Lo más importante es que las variantes del gen NRG3 se han vinculado a una susceptibilidad a la esquizofrenia . [17] Se ha informado de un aumento de los modelos específicos de isoformas de NRG3 implicados en la esquizofrenia, y se ha observado que tienen una interacción con rs10748842; un polimorfismo de riesgo de NRG3 , lo que indica que la desregulación transcripcional de NRG3 es un mecanismo de riesgo molecular. [18]

Estas isoformas también se han relacionado con la enfermedad de Hirschsprung . [19]

Esquizofrenia

Varios genes de la vía de señalización NRG-ERBB han sido implicados en la predisposición genética a la esquizofrenia. La neurregulina 3 (NRG3) codifica una proteína similar a su paráloga NRG1 y ambos desempeñan papeles importantes en el sistema nervioso en desarrollo. Como se observa con otras patologías como el autismo y la esquizofrenia , varios miembros de una determinada familia de proteínas tienen una alta probabilidad de asociación con el mismo fenotipo, individualmente o en conjunto. [20] [21]

Un estudio reciente de la modulación temporal, diagnóstica y específica de tejido de la expresión de la isoforma NRG3 en el desarrollo del cerebro humano, empleó el uso de qRT-PCR  ; reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para cuantificar 4 clases de NRG3 en la corteza prefrontal dorsolateral post mortem humana de 286 candidatos normales y afectados (trastorno bipolar o depresivo extremo) con un rango de edad de 14 semanas a 85 años. [18] Las investigaciones observaron que cada una de las 4 clases de isoformas (I-IV) de NRG3 mostró trayectorias de expresión únicas a lo largo del desarrollo y envejecimiento del neopalio humano.

  • La clase I de NRG3 aumentó en el trastorno bipolar y en el trastorno depresivo mayor, de acuerdo con las observaciones en la esquizofrenia.
  • La clase II de NRG3 aumentó en el trastorno bipolar y la clase III aumentó en los casos de depresión mayor.
  • Las clases I, II y IV de NRG3 participaron activamente en las etapas de desarrollo,
  • El genotipo de riesgo rs10748842 predijo una expresión elevada de clase II y III, en consonancia con informes previos en el cerebro, con análisis específicos de tejido que sugieren que las clases II y III son isoformas específicas del cerebro de NRG3. [18]

Referencias

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Lectura adicional

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