Neuroregeneración
Renovación o reparación fisiológica del tejido nervioso dañado.

La neurorregeneración es el recrecimiento o reparación de tejidos nerviosos , células o productos celulares. Los mecanismos neurorregenerativos pueden incluir la generación de nuevas neuronas , glía , axones , mielina o sinapsis . La neuroregeneración difiere entre el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC) por los mecanismos funcionales involucrados, especialmente en la extensión y velocidad de la reparación. Cuando un axón se daña, el segmento distal sufre degeneración walleriana , perdiendo su vaina de mielina . El segmento proximal puede morir por apoptosis o sufrir la reacción cromatolítica , que es un intento de reparación. En el SNC, la eliminación sináptica ocurre cuando los procesos del pie glial invaden la sinapsis muerta. [1]

Las lesiones del sistema nervioso afectan a más de 90.000 personas cada año. [2] Solo las lesiones de la médula espinal afectan a unas 10.000 personas cada año. [3] Como resultado de esta alta incidencia de lesiones neurológicas, la regeneración y reparación de nervios, un subcampo de la ingeniería de tejidos neuronales , se está convirtiendo en un campo de rápido crecimiento dedicado al descubrimiento de nuevas formas de recuperar la funcionalidad de los nervios después de una lesión.

Los neurólogos dividen el sistema nervioso en dos partes: el sistema nervioso central (que consta del cerebro y la médula espinal ) y el sistema nervioso periférico (que consta de los nervios craneales y espinales junto con sus ganglios asociados ). Si bien el sistema nervioso periférico tiene una capacidad intrínseca para repararse y regenerarse, el sistema nervioso central es, en su mayor parte, incapaz de autorrepararse y regenerarse. Actualmente [actualizar]no existe ningún tratamiento para recuperar la función nerviosa humana después de una lesión en el sistema nervioso central. [4] Múltiples intentos de regeneración nerviosa a lo largo de la transición SNP-SNC no han tenido éxito. [4] Simplemente no hay suficiente conocimiento sobre la regeneración en el sistema nervioso central. Además, aunque el sistema nervioso periférico tiene la capacidad de regeneración, aún se necesita mucha investigación para optimizar el entorno para el máximo potencial de regeneración. La neurorregeneración es importante clínicamente, ya que es parte de la patogénesis de muchas enfermedades, incluida la esclerosis múltiple .

Regeneración del sistema nervioso periférico

Síndrome de Guillain-Barré: daño a los nervios

La neuroregeneración en el sistema nervioso periférico (SNP) ocurre en un grado significativo. [5] [6] Después de una lesión en el axón, las neuronas periféricas activan una variedad de vías de señalización que activan genes pro-crecimiento, lo que lleva a la reformación de un cono de crecimiento funcional y la regeneración. El crecimiento de estos axones también está gobernado por factores quimiotácticos secretados por las células de Schwann . La lesión en el sistema nervioso periférico provoca inmediatamente la migración de fagocitos , células de Schwann y macrófagos al sitio de la lesión para limpiar los desechos como el tejido dañado que inhibe la regeneración. Cuando se corta un axón nervioso, el extremo que aún está unido al cuerpo celular se etiqueta como segmento proximal, mientras que el otro extremo se llama segmento distal. Después de la lesión, el extremo proximal se hincha y experimenta cierta degeneración retrógrada, pero una vez que se limpian los desechos, comienzan a brotar axones y se puede detectar la presencia de conos de crecimiento. Los axones proximales pueden regenerarse siempre que el cuerpo celular esté intacto y hayan hecho contacto con las células de Schwann en el endoneuro (también conocido como tubo o canal endoneurial). Las tasas de crecimiento de los axones humanos pueden alcanzar los 2 mm/día en nervios pequeños y los 5 mm/día en nervios grandes. [4] Sin embargo, el segmento distal experimenta una degeneración walleriana en cuestión de horas después de la lesión; los axones y la mielina se degeneran, pero el endoneuro permanece. En las últimas etapas de la regeneración, el tubo endoneurial restante dirige el crecimiento de los axones de nuevo a los objetivos correctos. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann crecen en columnas ordenadas a lo largo del tubo endoneurial, creando una banda de células de Büngner que protege y preserva el canal endoneurial. Además, los macrófagos y las células de Schwann liberan factores neurotróficos que mejoran el recrecimiento.

Regeneración del sistema nervioso central

A diferencia de las lesiones del sistema nervioso periférico, las lesiones del sistema nervioso central no se acompañan de una regeneración extensa, sino que están limitadas por las influencias inhibidoras del entorno glial y extracelular . El entorno de crecimiento hostil y no permisivo se crea, en parte, por la migración de inhibidores asociados a la mielina, astrocitos, oligodendrocitos, precursores de oligodendrocitos y microglia. El entorno dentro del SNC, especialmente después de un traumatismo, contrarresta la reparación de la mielina y las neuronas. Los factores de crecimiento no se expresan ni se reexpresan; por ejemplo, la matriz extracelular carece de lamininas . Las cicatrices gliales se forman rápidamente y la glía produce factores que inhiben la remielinización y la reparación de los axones; por ejemplo, NOGO y NI-35. [6] [7] [8] Los propios axones también pierden el potencial de crecimiento con la edad, debido a una disminución de la expresión de GAP43 , entre otros.

La degeneración más lenta del segmento distal que la que ocurre en el sistema nervioso periférico también contribuye al ambiente inhibidor porque la mielina inhibidora y los restos axónicos no se eliminan tan rápidamente. Todos estos factores contribuyen a la formación de lo que se conoce como cicatriz glial , a través de la cual los axones no pueden crecer. [9] El segmento proximal intenta regenerarse después de una lesión, pero su crecimiento se ve obstaculizado por el entorno. Es importante señalar que se ha demostrado que los axones del sistema nervioso central vuelven a crecer en entornos permisivos; por lo tanto, el problema principal para la regeneración axonal del sistema nervioso central es cruzar o eliminar el sitio de la lesión inhibidora. [4] Otro problema es que la morfología y las propiedades funcionales de las neuronas del sistema nervioso central son altamente complejas, por esta razón una neurona funcionalmente idéntica no puede ser reemplazada por una de otro tipo ( ley de Llinás ). [10]

Investigación y tratamientos clínicos actuales

Reemplazo de neuronas

Reprogramación in vivo de glías a neuronas

Se utilizan factores de transcripción , activación de genes (mediante activación CRISPR [11] ) o pequeñas moléculas para reprogramar las glías y convertirlas en neuronas.

Las glías más comúnmente atacadas son los astrocitos (generalmente usando GFAP ) porque comparten el mismo linaje que las neuronas y firmas de transcripción específicas de la región, [11] mientras que el vector utilizado es típicamente un virus adenoasociado porque algunos serotipos pasan la barrera hematoencefálica y no causan enfermedades.

Los genes objetivo generalmente dependen del tipo de neurona buscada; ( NGN2 es conocido por producir glutamatérgico , ASCL1 : GABAérgico ...); RBPJ-k bloquea la vía Notch y genera un programa neurogénico [12] y Sox2 también puede aumentar la eficiencia de la reprogramación al provocar una fase de desdiferenciación y autoamplificación antes de madurar como neuronas.

Si bien estas técnicas son muy prometedoras en modelos animales para muchas enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales que de otro modo serían incurables , hasta 2023 no se han iniciado ensayos clínicos .

Injerto de células madre neurales

Recrecimiento de tejido

Periférico

Cirugía

Se puede realizar una cirugía en caso de que un nervio periférico haya sido cortado o dividido de alguna otra manera. Esto se llama reconstrucción del nervio periférico. Se identifica el nervio lesionado y se expone para que se pueda examinar el tejido nervioso normal por encima y por debajo del nivel de la lesión, generalmente con aumento, utilizando lupas o un microscopio quirúrgico . Si se daña un segmento grande del nervio, como puede suceder en una lesión por aplastamiento o estiramiento, será necesario exponer el nervio en un área más grande. Se eliminan las porciones lesionadas del nervio. Luego, las terminaciones nerviosas cortadas se vuelven a aproximar cuidadosamente utilizando suturas muy pequeñas. La reparación del nervio debe estar cubierta por tejido sano, que puede ser tan simple como cerrar la piel o puede requerir mover la piel o el músculo para proporcionar una cobertura acolchada saludable sobre el nervio. [13] El tipo de anestesia utilizada depende de la complejidad de la lesión. Casi siempre se utiliza un torniquete quirúrgico . [13]

Pronóstico

Las expectativas después de la reparación quirúrgica de un nervio periférico dividido dependen de varios factores:

  • Edad : La recuperación de un nervio después de una reparación quirúrgica depende principalmente de la edad del paciente. Los niños pequeños pueden recuperar una función nerviosa casi normal. Por el contrario, un paciente de más de 60 años con un nervio cortado en la mano esperaría recuperar solo la sensibilidad protectora; es decir, la capacidad de distinguir entre calor y frío o entre agudo y sordo. [13]
  • Mecanismo de la lesión : las heridas cortantes, como una herida de arma blanca, dañan solo un segmento muy corto del nervio, lo que permite sutura directa. Por el contrario, los nervios que se dividen por estiramiento o aplastamiento pueden dañarse en segmentos largos. Estas lesiones nerviosas son más difíciles de tratar y generalmente tienen un pronóstico peor. Además, las lesiones asociadas, como las lesiones en los huesos, los músculos y la piel, pueden dificultar la recuperación del nervio. [13]
  • El nivel de la lesión : después de reparar un nervio, las terminaciones nerviosas que se regeneran deben crecer hasta su destino. Por ejemplo, un nervio lesionado en la muñeca que normalmente proporciona sensibilidad al pulgar debe crecer hasta el extremo del pulgar para proporcionar sensibilidad. La recuperación de la función disminuye a medida que aumenta la distancia sobre la que debe crecer un nervio. [13]
Injerto de nervio autólogo

En la actualidad, el injerto de nervio autólogo, o autoinjerto de nervio, se considera el tratamiento de referencia para la reparación de grandes espacios lesionales en el sistema nervioso periférico. Es importante que los nervios no se reparen bajo tensión, [13] lo que podría ocurrir si los extremos cortados se vuelven a aproximar a través de un espacio. Se toman segmentos de nervio de otra parte del cuerpo (el sitio donante) y se insertan en la lesión para proporcionar tubos endoneurales para la regeneración axonal a través del espacio. Sin embargo, este no es un tratamiento perfecto; a menudo el resultado es solo una recuperación limitada de la función. Además, con frecuencia se experimenta una desinervación parcial en el sitio donante y se requieren múltiples cirugías para extraer el tejido e implantarlo.

Cuando sea apropiado, se puede utilizar un donante cercano para proporcionar inervación a los nervios lesionados. El traumatismo del donante se puede minimizar utilizando una técnica conocida como reparación término-lateral. En este procedimiento, se crea una ventana epineural en el nervio donante y se sutura el muñón proximal del nervio lesionado sobre la ventana. Los axones en regeneración se redirigen hacia el muñón. La eficacia de esta técnica depende parcialmente del grado de neurectomía parcial realizada en el donante, ya que un grado creciente de neurectomía da lugar a una mayor regeneración axonal dentro del nervio lesionado, pero con la consecuencia de un mayor déficit en el donante. [14]

Algunas evidencias sugieren que la administración local de factores neurotróficos solubles en el sitio del injerto nervioso autólogo puede mejorar la regeneración axonal dentro del injerto y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un objetivo paralizado. [15] [16] Otras evidencias sugieren que la expresión inducida por terapia genética de factores neurotróficos dentro del músculo objetivo en sí también puede ayudar a mejorar la regeneración axonal. [17] [18] Acelerar la neurorregeneración y la reinervación de un objetivo desnervado es de vital importancia para reducir la posibilidad de parálisis permanente debido a la atrofia muscular.

Aloinjertos y xenoinjertos

Las variantes del autoinjerto nervioso incluyen el aloinjerto y el xenoinjerto . En los aloinjertos, el tejido para el injerto se toma de otra persona, el donante, y se implanta en el receptor. Los xenoinjertos implican tomar tejido de un donante de otra especie. Los aloinjertos y los xenoinjertos tienen las mismas desventajas que los autoinjertos, pero además, también se debe tener en cuenta el rechazo del tejido por las respuestas inmunitarias. A menudo, se requiere inmunosupresión con estos injertos. La transmisión de enfermedades también se convierte en un factor cuando se introduce tejido de otra persona o animal. En general, los aloinjertos y los xenoinjertos no igualan la calidad de los resultados observados con los autoinjertos, pero son necesarios cuando hay una falta de tejido nervioso autólogo.

Conducto guía nervioso

Debido a la limitada funcionalidad que ofrecen los autoinjertos, el estándar de oro actual para la regeneración y reparación de nervios, las recientes investigaciones en ingeniería de tejidos neuronales se han centrado en el desarrollo de conductos de guía de nervios bioartificiales para guiar el recrecimiento axonal. La creación de conductos de nervios artificiales también se conoce como entubulación porque los extremos nerviosos y el espacio intermedio están encerrados dentro de un tubo compuesto de materiales biológicos o sintéticos. [19]

Inmunización

Una de las líneas de investigación es el uso de fármacos dirigidos contra las proteínas inhibidoras de la remielinización u otros inhibidores. Entre las posibles estrategias se encuentran la vacunación contra estas proteínas (inmunización activa) o el tratamiento con anticuerpos creados previamente ( inmunización pasiva ). Estas estrategias parecen prometedoras en modelos animales con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de EM . [20] También se han utilizado anticuerpos monoclonales contra factores inhibidores como NI-35 y NOGO. [21]

Obstáculo: inhibición del recrecimiento axonal después del daño

La formación de cicatrices de células gliales se induce después de un daño al sistema nervioso. En el sistema nervioso central, esta formación de cicatrices gliales inhibe significativamente la regeneración nerviosa, lo que conduce a una pérdida de función. Se liberan varias familias de moléculas que promueven e impulsan la formación de cicatrices gliales. Por ejemplo, los factores de crecimiento transformante B-1 y -2, las interleucinas y las citocinas desempeñan un papel en el inicio de la formación de cicatrices. La acumulación de astrocitos reactivos en el sitio de la lesión y la regulación positiva de moléculas que inhiben el crecimiento de las neuritas contribuyen al fracaso de la neuroregeneración. [22] Las moléculas reguladas positivamente alteran la composición de la matriz extracelular de una manera que se ha demostrado que inhibe la extensión del crecimiento de las neuritas. Esta formación de cicatrices involucra varios tipos de células y familias de moléculas.

Proteoglicano de sulfato de condroitina

En respuesta a los factores que inducen cicatrices, los astrocitos regulan positivamente la producción de proteoglicanos de sulfato de condroitina . Los astrocitos son un tipo predominante de célula glial en el sistema nervioso central que proporciona muchas funciones, incluida la mitigación de daños, la reparación y la formación de cicatrices gliales. [23] La vía RhoA está involucrada. Se ha demostrado que los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG) se regulan positivamente en el sistema nervioso central (SNC) después de una lesión. Los disacáridos repetidos de ácido glucurónico y galactosamina, glicosaminoglicanos (CS-GAG), están acoplados covalentemente al núcleo proteico CSPG. Se ha demostrado que los CSPG inhiben la regeneración in vitro e in vivo, pero el papel de la proteína central CSPG frente a los CS-GAG no se había estudiado hasta hace poco.

Proteoglicanos de sulfato de queratán

Al igual que los proteoglicanos de sulfato de condroitina, la producción de proteoglicano de sulfato de queratán (KSPG) está regulada positivamente en astrocitos reactivos como parte de la formación de cicatrices gliales. También se ha demostrado que los KSPG inhiben la extensión del crecimiento de las neuritas, lo que limita la regeneración nerviosa. El sulfato de queratán , también llamado queratosulfato, se forma a partir de unidades repetidas de galactosa de disacárido y N-acetilglucosaminas. También está 6-sulfatado. Esta sulfatación es crucial para la elongación de la cadena de sulfato de queratán. Se realizó un estudio utilizando ratones deficientes en N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1. El ratón de tipo salvaje mostró una regulación positiva significativa del ARNm que expresa N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 en el sitio de la lesión cortical. Sin embargo, en los ratones deficientes en N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1, la expresión de queratán sulfato disminuyó significativamente en comparación con los ratones de tipo salvaje. De manera similar, la formación de cicatrices gliales se redujo significativamente en los ratones con N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 y, como resultado, la regeneración nerviosa se vio menos inhibida. [22]

Otros factores inhibidores

Proteínas de origen oligodendrítico o de detritos gliales que influyen en la neuroregeneración:

  • NOGO – La familia de proteínas Nogo, particularmente Nogo-A , ha sido identificada como un inhibidor de la remielinización en el SNC, especialmente en la desmielinización mediada por mecanismos autoinmunes, como la que se encuentra en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la esclerosis múltiple (EM). Nogo A funciona a través de su extremo amino-Nogo a través de un receptor desconocido, o por su extremo Nogo-66 a través de NgR1, p75 , TROY o LINGO1 . Antagonizar este inhibidor da como resultado una mejor remielinización, ya que está involucrado en la vía RhoA. [6]
  • NI-35 un factor de crecimiento no permisivo de la mielina.
  • MAG – La glicoproteína asociada a la mielina actúa a través de los receptores NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY y LINGO1.
  • OMgp – Glicoproteína de mielina de oligodendrocito
  • La efrina B3 actúa a través del receptor EphA4 e inhibe la remielinización. [6]
  • Sema 4D (Semaforina 4D) funciona a través del receptor PlexinB1 e inhibe la remielinización. [6]
  • La Sema 3A (semaforina 3A) está presente en las cicatrices que se forman tanto en el sistema nervioso central [24] [25] como en las lesiones de los nervios periféricos [26] y contribuye a las propiedades inhibidoras del crecimiento de estas cicatrices.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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