Neurona HSD2

Las neuronas HSD2 son un pequeño grupo de neuronas en el tronco encefálico que son excepcionalmente sensibles a la hormona mineralocorticosteroide aldosterona , a través de la expresión de HSD11B2 . Están ubicadas dentro de la médula oblongada caudal , en el núcleo del tracto solitario (NTS). Las neuronas HSD2 se activan durante un déficit prolongado en el volumen corporal de sodio o líquido, como ocurre después de la privación de sodio en la dieta o durante la hipovolemia franca. ^[1] También se activan por estimulación suprafisiológica del receptor de mineralocorticoides . ^[2] Se inactivan cuando se ingiere sal. ^[1] Hasta la fecha, las neuronas HSD2 se han identificado y estudiado solo en ratas y ratones.

El término "neuronas HSD2" se utiliza en la literatura científica para referirse a una subpoblación de neuronas en el NTS que expresan tanto el receptor de mineralocorticoides (MR) ^[3] como la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD2). ^{[3] [4]} HSD2 es una enzima que metaboliza el cortisol y otros glucocorticosteroides , que típicamente impiden que la aldosterona se una al receptor de mineralocorticoides. Este mecanismo pre-receptor para modificar la unión de la hormona es necesario para la sensibilidad celular a la aldosterona porque, en condiciones fisiológicas, el cortisol circula en concentraciones 100-1000 veces más altas que la aldosterona. Como tanto el cortisol como la aldosterona se unen al receptor de mineralocorticoides con igual afinidad, el cortisol desplaza eficazmente a la aldosterona en células sin abundante HSD2. En las células con HSD2, sin embargo, la aldosterona tiene mayor acceso al MR, de modo que los aumentos y disminuciones en la concentración circulante de esta hormona producirán un cambio en la actividad del receptor. En las neuronas HSD2 (y todas las demás células que expresan tanto HSD2 como MR), la aldosterona se une al MR y lo transloca del citoplasma al núcleo, causando cambios transcripcionales. A diferencia de las células sensibles a la aldosterona en los tejidos epiteliales (por ejemplo, en el riñón), se desconocen los efectos fisiológicos de la activación de aldosterona-MR en las neuronas HSD2. Se ha sugerido, pero no probado, que la aldosterona promueve la actividad de disparo de estas neuronas. ^[5] La aldosterona no es necesaria para la activación de las neuronas HSD2 porque esto puede ser evocado por la privación de sodio incluso en ratas sin glándulas suprarrenales , ^[1] que son la fuente exclusiva de aldosterona circulante.

Las neuronas HSD2 expresan el factor de transcripción Phox2b. ^[6] Esto significa que las neuronas HSD2 probablemente liberan el transmisor excitador glutamato en sus neuronas diana sinápticas, ya que todas las neuronas que expresan Phox2b en el NTS expresan el transportador de glutamato vesicular VGlut2. ^[7] Las neuronas HSD2 no producen una amplia gama de otras proteínas que caracterizan a la mayoría de los otros subtipos de neuronas NTS, incluidas la tirosina hidroxilasa , la colina acetiltransferasa , la óxido nítrico sintasa , la colecistoquinina , la neurotensina , el neuropéptido FF , la sustancia P , la somatostatina , la inhibina-β, el péptido similar al glucagón-1 , la hormona liberadora de corticotropina , la dinorfina , la calretinina y la calbindina . Un pequeño número de neuronas HSD2 (menos del 2%) pueden expresar el neuropéptido galanina . ^[3] Su falta de expresión de los marcadores antes mencionados sugiere que las neuronas HSD2 forman una subpoblación única dentro del NTS. Hasta la fecha, no hay información disponible sobre las características electrofisiológicas de estas neuronas.

Las proyecciones eferentes (salida axonal) de las neuronas HSD2 se han investigado en gran medida utilizando trazadores neuroanatómicos convencionales . Sus principales objetivos de salida son el prelocus coeruleus (pre-LC), la porción más interna del subnúcleo parabranquial lateral externo (PBel) y el núcleo del lecho ventrolateral anterior de la estría terminal (BSTvl). ^[8] Las conexiones de entrada y salida de siguiente orden de estas regiones objetivo también se han investigado en detalle. ^{[9] [10] [11]} Se puede encontrar información adicional sobre las proyecciones eferentes de las neuronas HSD2 en la referencia ^{[8] .}

En cuanto a las conexiones aferentes (de entrada) a las neuronas HSD2, la información disponible es menos completa. Los experimentos con trazadores convencionales y tinción de inmunofluorescencia han demostrado entrada viscerosensorial periférica del nervio vago , ^[12] entrada de neuronas cercanas en el NTS y ​​el área postrema, ^{[13] [14]} y entrada descendente del núcleo central medial de la amígdala (CeA) ^[15] y el núcleo hipotalámico paraventricular (PVN). ^[16] Es probable que existan otras fuentes de entrada, pero no se ha realizado un estudio exhaustivo de las conexiones aferentes de las neuronas HSD2.

Un gen inmediato temprano , c-fos , se ha utilizado para estudiar la activación e inactivación de las neuronas HSD2 ampliamente in vivo . La presencia de c-Fos nuclear implica una actividad neuronal reciente y elevada, y el c-Fos desaparece después de que las neuronas se vuelven inactivas. Muy pocas neuronas HSD2 exhiben c-Fos en un animal normal. Sin embargo, si se elimina el sodio de la dieta durante varios días a una semana, la mayoría de las neuronas HSD2 se vuelven positivas a c-Fos. ^[17] Luego, si se ingiere comida salada o se ingiere una solución salina concentrada, su c-Fos desaparece. ^[1] Varias otras condiciones experimentales que reducen el volumen de líquido extracelular , incluyendo la hipovolemia por PEG , la diuresis y la adrenalectomía , también activan las neuronas HSD2, ^[1] aunque ninguna lo hace en una medida tan grande como simplemente eliminar el sodio de la dieta. ^[18]

Todas estas condiciones, con excepción de la adrenalectomía, causan una gran elevación de la aldosterona circulante. En consecuencia, la administración repetida de la hormona mineralocorticosteroide acetato de desoxicorticosterona (DOCA) produce un aumento moderado en la actividad de las neuronas HSD2 (c-Fos) sin ningún déficit de sodio o volumen. ^[2] Sin embargo, incluso después de la adrenalectomía, las neuronas HSD2 se activan por la privación de sodio, lo que demuestra que la activación del MR no es necesaria para su actividad. Por lo tanto, la aldosterona puede ser suficiente, pero no es necesaria para su activación, lo que significa que estas neuronas integran señales de entrada neuronales u hormonales adicionales.

Todas las manipulaciones mencionadas anteriormente que activan las neuronas HSD2 también producen apetito por sodio en ratas. Si a las ratas privadas de sodio se les permite el acceso a la sal, ingieren una gran cantidad de esta y, poco después, sus neuronas HSD2 se inactivan (muestran poco o nada de c-Fos en 1-2 horas). ^{[1] [17]} Este fenómeno de inactivación inducida por la ingesta de sal también ocurre después de que el apetito por sodio y la activación de las neuronas HSD2 sean producidos por DOCA, que no produce ningún déficit de sodio o volumen. ^[2] Por lo tanto, la inactivación de las neuronas HSD2 por la ingesta de sal no refleja simplemente la reposición de un déficit fisiológico, sino que puede reflejar una inhibición activa desencadenada por la ingestión de sal. El mecanismo exacto de esta inhibición sigue siendo desconocido. ^{[ cita requerida ]}

Una característica interesante y única de la actividad de las neuronas HSD2 es que no se activan ante diversos estímulos que producen una activación pronunciada de c-Fos en la mayoría de las demás neuronas del NTS. Estos estímulos incluyen la deshidratación grave inducida por la administración de solución salina hipertónica, ^[19] la ingestión de sal (arriba) y los cambios en la presión arterial. Por lo tanto, las neuronas HSD2 se activan selectivamente ante condiciones que no afectan significativamente a las neuronas del NTS circundantes, ^{[1] y} no se estimulan (o se inhiben activamente) ante condiciones que sí activan de forma destacada a la mayoría de las demás neuronas del NTS. ^{[17] [19]}

La estrecha relación entre la privación de sodio y la activación de las neuronas HSD2 (y entre la ingestión de sal y la activación de las neuronas HSD2 ) llevó a la sugerencia de que estas neuronas son importantes para impulsar el apetito por sodio. ^[1] Se han planteado otras hipótesis sobre otras funciones. Para más información, véanse las revisiones en ^[18] y ^[5] . Sin embargo, en la actualidad no existen datos que demuestren si estas neuronas son necesarias o suficientes para alguna función neurológica o fisiológica en particular.