Christa Müller-Sieburg
Inmunólogo y hematólogo germano-estadounidense

Christa Edith Müller-Sieburg
Christa Muller-Sieburg (izquierda) en San Diego
Nacido
Christa Edith Müller

( 19 de febrero de 1952 )19 de febrero de 1952
Colonia, Alemania
Fallecido12 de enero de 2013 (12 de enero de 2013)(60 años)
San Diego , Estados Unidos de América
Alma máter
Conocido por
  • Purificación de células madre hematopoyéticas
  • Heterogeneidad clonal de células madre hematopoyéticas
  • Caracterización del sesgo de linaje
  • Teoría del envejecimiento del sistema hematopoyético
CónyugeHans B. Sieburg
NiñosNinguno
Carrera científica
Campos
  • Inmunología
  • Hematología
Instituciones
TesisRegulación de la expresión de anticuerpos idiotópicos por variantes isotópicas de anticuerpos monoclonales antiidiotópicos  (1983)
Asesor de doctoradoKlaus Rajewsky

Christa Edith Muller-Sieburg (19 de febrero de 1952 – 12 de enero de 2013) fue una inmunóloga y hematóloga germano-estadounidense, cuyo trabajo se volvió central para la comprensión de la heterogeneidad clonal de las células madre hematopoyéticas (HSC). Muller-Sieburg es conocida por sus contribuciones a la purificación de células madre hematopoyéticas , la caracterización de clones de células madre individuales y su revisión del proceso de hematopoyesis .

Muller-Sieburg fue codescubridora del conjunto de marcadores negativos de las células madre hematopoyéticas que condujo a las técnicas de purificación modernas ampliamente utilizadas en la investigación de células madre hematopoyéticas en la actualidad. Fue la primera en demostrar el comportamiento de diferenciación sesgado de los clones de células madre individuales, lo que dio origen a una visión novedosa y completamente original de la hematopoyesis .

Biografía

Muller-Sieburg recibió su Abitur en 1972 en Bonn , Alemania Occidental . El mismo año, se mudó a Colonia para comenzar sus estudios de biología en la Universidad de Colonia . Completó sus estudios bajo la guía de Klaus Rajewsky en 1978 con una tesis de diploma en inmunología titulada "Investigaciones sobre la especificidad de clase del receptor Fc en linfocitos murinos utilizando anticuerpos monoclonales" [1] en el Institut für Genetik. Recibió su doctorado en ciencias naturales en 1983 con una disertación titulada "Regulación de la expresión de anticuerpos idiotópicos por variantes de isotipo de anticuerpos antiidiotópicos monoclonales" [2] (asesor: Klaus Rajewsky ).

Muller-Sieburg se casó con Hans B. Sieburg, un matemático a quien conoció en 1972 mientras estudiaba en la Universidad de Colonia.

Muller-Sieburg murió el 12 de enero de 2013 a causa de un carcinoma de células escamosas , después de nueve años de enfermedad, durante los cuales todavía trabajaba activamente. [3] [4] [5]

Carrera académica

En 1983, Muller-Sieburg y su marido, Hans B. Sieburg, se trasladaron a los Estados Unidos de América, ambos como becarios de la Deutsche Forschungsgemeinschaft ( Fundación Alemana de Investigación ) en la Universidad de Stanford . Allí, Muller-Sieburg comenzó su investigación en el laboratorio de Irving Weissman en el Centro Médico de la Universidad de Stanford , mientras que H. Sieburg trabajaba y enseñaba en el Departamento de Matemáticas de Stanford.

La investigación de Muller-Sieburg en el laboratorio de Weissman se centró en la identificación de un precursor celular común tanto para las células T como para las células B. Trabajó en estrecha colaboración con Cheryl Ann Whitlock, que llegó al laboratorio de Weissman desde el laboratorio de Owen Witte también para trabajar en el problema del precursor de las células B. Los resultados de su colaboración se informaron en un artículo conjunto, que describe por primera vez el aislamiento de una célula pre-pre-B comprometida temprana junto con el descubrimiento de una población de células madre hematopoyéticas que expresan niveles bajos del antígeno Thy-1 . [6] El marcador Thy-1(low) fue crucial para establecer los criterios de exclusión para la purificación de las HSC. [6] [7] [8] [9] [10]

En 1986, Muller-Sieburg y su esposo se mudaron a La Jolla , California , donde continuó su trabajo en la caracterización y mantenimiento de células madre hematopoyéticas en el Instituto de Investigación Eli Lilly dirigido por el Dr. Jacques M. Chiller, mientras que Hans Sieburg se unió inicialmente al laboratorio de Melvin Cohn en el Instituto Salk de Estudios Biológicos y más tarde, se convirtió en profesor en la Universidad de California, San Diego .

En 1989, Muller-Sieburg se convirtió en líder de grupo independiente en el Instituto de Biología Médica en La Jolla, donde amplió su trabajo sobre la purificación y el mantenimiento de células madre hematopoyéticas a través de cultivos de médula ósea a largo plazo [8] [11] , una técnica que había desarrollado en colaboración con Cheryl Whitlock, George F Tidmarsh e Irving Weissman en Stanford. [7] [12] Al utilizar esta técnica, Muller Sieburg y Elena Deryugina identificaron el factor de crecimiento, es decir, el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), como una citocina fundamental para el mantenimiento del soporte de células estromales para las células madre hematopoyéticas. [13] [14]

El reconocimiento de Muller-Sieburg como científica líder en el campo de la hematología experimental, la llevó a su nombramiento como profesora y jefa del programa de células madre en el Centro de Cáncer Sidney Kimmel, La Jolla en 1998, y, posteriormente, como profesora en el Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham (más tarde: Sanford Burnham Prebys ), desde 2009 hasta su muerte.

Durante su carrera investigadora, Muller-Sieburg publicó más de 50 artículos en revistas revisadas por pares, escribió varios capítulos de libros invitados y fue coautora de un libro sobre células madre hematopoyéticas. [15]

Muller-Sieburg ha sido invitada con frecuencia a congresos y simposios nacionales e internacionales. Su última conferencia invitada, "La vida de una célula madre hematopoyética", se celebró en el simposio Keystone "La vida de una célula madre: del nacimiento a la muerte", en marzo de 2012. En 2013, la Sociedad Internacional de Hematología Experimental le otorgó el premio Christa Muller-Sieburg en su honor. [16]

Investigación

Inmunología

Mientras trabajaba en la Universidad de Colonia , Muller-Sieburg abordó un elemento clave de la teoría de redes de idiotipos postulada por Niels Kaj Jerne , a saber, el enigmático cambio de una a otra clase de inmunoglobulinas producidas por el mismo clon en los linfocitos B. Al crear sublíneas secuenciales a partir de una línea de hibridoma original , descubrió el cambio de clase de inmunoglobulina y lo describió en su artículo de 1983 publicado con Klaus Rajewsky . [17] El año siguiente, fueron coautores de un artículo importante sobre la regulación del cambio de isotipo por anticuerpos antiidiotipo. [18] Este artículo innovador fue reconocido y citado por Niels K. Jerne en su discurso de aceptación del Premio Nobel el 8 de diciembre de 1984. [19]

Hematología

Purificación de células madre hematopoyéticas

Muller-Sieburg logró separar la médula ósea completa en dos fracciones, la adherente y la no adherente, y demostró que la última fracción era la que contenía los precursores de células B. Descubrió que no era la fracción B220 -positiva la que contenía precursores de células B como se esperaba, sino la fracción B220 -negativa. Confirmó que las células B220+ estaban demasiado tardías en el linaje para producir células B, y mucho menos células T y tipos de células mieloides. Es importante destacar que esta población B220-negativa se enriqueció con células que eran capaces de reconstituir todos los tipos de células sanguíneas de por vida cuando se trasplantaban en huéspedes letalmente irradiados ("capacidad de repoblación completa"). [6] La capacidad de repoblación completa es la propiedad que distingue a las células madre hematopoyéticas de todos los demás tipos de células sanguíneas. Por su trabajo sobre la purificación de células madre hematopoyéticas, Muller-Sieburg y sus colaboradores obtuvieron una patente en los Estados Unidos. [20]

Control genético de la frecuencia de células madre

Muller-Sieburg fue una de las primeras en reconocer la necesidad de mantener el potencial de autorrenovación y de múltiples linajes de las HSC mientras se propagaban in vitro . [21] [8] Una serie de publicaciones en la década de 1990 establecieron a Muller-Sieburg como pionera en la metodología de cultivo de células madre estromales. [14] En el curso de este trabajo, Muller-Sieburg notó que la frecuencia de las HSC (una medida de la capacidad proliferativa) está bajo control genético. En un estudio histórico de 1996, ella y sus colaboradores informaron el descubrimiento del gen de frecuencia de células madre hematopoyéticas en el cromosoma 1 en el sistema murino, al que llamaron Scfr1 (regulador de frecuencia de células madre 1). [22] [23] En un estudio de seguimiento en 2000, Muller-Sieburg y sus colaboradores demostraron que el control genético de la frecuencia de las HSC es principalmente autónomo para las células. [24] En 2008, Scfr1 se había integrado al grupo de genes y redes de genes que especifican la "carácter pluripotencial" y las decisiones sobre el destino celular. [25]

Heterogeneidad de la población de células madre hematopoyéticas

Propagación de la influencia de la heterogeneidad de las células madre de Müller-Sieburg. Los gráficos muestran la propagación en la literatura de los conceptos de Müller-Sieburg sobre heterogeneidad de las células madre, sesgo mieloide, sesgo linfoide y comportamientos equilibrados de diferenciación de las HSC a partir del año 2000 (punto negro en el centro) hasta el año 2023 (límite exterior). A: Se utilizaron siete revistas importantes: Blood (azul), Exp Hematol (naranja), Cell Stem Cell (rojo), Frontiers in Immunology (verde), J Exp Med (cian), PNAS (marrón) y Nature (violeta). B: El mismo gráfico de expansión con la propagación de citas de PubMed incluida (negro). Los datos sin procesar se obtuvieron de la base de datos Dimensions utilizando las palabras clave "célula madre hematopoyética", "heterogeneidad", "sesgo mieloide", "sesgo linfoide". Los datos se procesaron utilizando un programa Wolfram Language desarrollado y aplicado por Hans B Sieburg.

Durante los últimos 15 años de su vida, Muller-Sieburg trabajó en el tejido clonal de la hematopoyesis, haciendo contribuciones pioneras a los fundamentos y la práctica de la ciencia de la sangre. Basándose en sus estudios de 1996 sobre la heterogeneidad del microambiente hematopoyético, [26] Muller-Sieburg cada vez dudaba más de la creencia entonces generalizada de que "todas las células madre son creadas iguales", una visión que, de ser cierta, implicaría que la sangre es monoclonal. Para obtener más claridad, siguió la cinética de las células madre hematopoyéticas individuales y demostró que la sangre generada por una célula madre hematopoyética individual difiere significativamente de la sangre de otra célula madre hematopoyética individual por (a) la vida útil de la población de células madre subyacente y (b) la composición por tipos de células sanguíneas en relación con las demás. [27] [28] [29] Su descubrimiento demostró que, de hecho, lo que ocurre es lo opuesto a la visión dogmática de la homogeneidad de las células madre. Es decir, demostró que la sangre entera es la mezcla policlonal de los sistemas hematopoyéticos generados y mantenidos por células madre individuales que funcionan activamente durante un período de tiempo determinado. [30] [31]

Estos resultados de que la sangre completa está compuesta de muchas sangres individuales se obtuvieron mediante experimentos de células individuales utilizando dilución limitante [32] para la clasificación celular y el trasplante en serie. En este enfoque, se utiliza un trasplante inicial que contiene una célula madre hematopoyética extraída de células sanguíneas de linaje negativo (Lin-) para rescatar a un huésped letalmente irradiado con sangre monoclonal. Los resultados de estos experimentos de trasplante en serie, que duraron de 7 meses a cinco años, llevaron a Muller-Sieburg a analizar cuantitativamente conjuntos de cinéticas de células madre con H. Sieburg. [27] [28] Estos análisis llevaron al descubrimiento de determinantes cuantitativos de heterogeneidad clonal y la confirmación de la conjetura de Muller-Sieburg de que los métodos de purificación específicos podrían restringir el repertorio de HSC purificadas, enfatizando que se debe tener cuidado al interpretar los resultados experimentales de un conjunto específico de HSC como verdaderos para todas las HSC [29] [28] Este trabajo sentó las bases clonales de la hematología moderna.

Determinantes cuantitativos de la heterogeneidad clonal

Basándose en sus datos experimentales, Muller-Sieburg sugirió reemplazar la visión dogmática de la homogeneidad de la población de células madre con el nuevo concepto de diversidad clonal dentro de la población de células madre hematopoyéticas. [30] [31] [26] Demostró que la heterogeneidad del potencial de diferenciación de las células madre hematopoyéticas adultas está fijada epigenéticamente antes del nacimiento y que no se introduce ninguna nueva heterogeneidad del potencial de diferenciación por autorrenovación en la hematopoyesis postnatal. [27] Muller-Sieburg demostró definitivamente que, por lo tanto, la sangre de un organismo es la mezcla de células sanguíneas aportadas por distintos clones de células madre hematopoyéticas durante la vida del organismo. El proceso de formación de la sangre ( hematopoyesis ) actúa sobre el repertorio fijo de clones de células madre heterogéneos.

Duración de vida clonal

Según la visión dogmática de la homogeneidad de las células madre, se suponía que la vida útil de las células madre hematopoyéticas individuales (definida como el período de tiempo durante el cual una célula madre hematopoyética puede dividirse sin diferenciarse) era aproximadamente la misma. Sin embargo, los experimentos de Muller-Sieburg demostraron que la longevidad de los clones de células madre hematopoyéticas difería drásticamente. [33] [34] [35] En concreto, demostró que las células sanguíneas clonales presentaban deficiencias en uno o más tipos de células (un indicador definitivo de la extinción de su población de células madre que mantenían clones) después de períodos de tiempo significativamente diferentes. Algunas de estas células madre hematopoyéticas que mantenían clones sobrevivieron a múltiples trasplantes secuenciales in vitro e in vivo , que superaron varias veces la expectativa de vida normal del huésped. Estos resultados permitieron a Muller-Sieburg establecer la vida útil clonal como una medida cuantitativa de la fiabilidad de la capacidad de autorrenovación. [33]

Al mismo tiempo, en consonancia con la heterogeneidad clonal, demostró que la capacidad de diferenciación de las HSC individuales es (a) limitada y (b) dependiente del clon fundador. [36] Por lo tanto, Muller-Sieburg también estableció la variabilidad en la capacidad de diferenciación como una medida cuantitativa de la heterogeneidad clonal y la vida útil clonal.

Además, los experimentos clonales de Muller-Sieburg demostraron que la vida de una célula madre hematopoyética (clon) depende en gran medida de las condiciones iniciales dadas por las capacidades de diferenciación y auto-renovación fijadas epigenéticamente de cada HSC fundadora del clon. [36]

Sesgo de linaje

Muller-Sieburg demostró que las células madre hematopoyéticas murinas forman una población celular heterogénea con respecto a sus comportamientos de diferenciación y proliferación. [30] [31] [29] Como consecuencia de este principio de heterogeneidad clonal, la sangre completa se representa como una mezcla de "sangres" que se originan de muchos clones de células madre activas. Dentro de cada sangre clonal , todas las HSC forman una población central homogénea cuyos miembros tienen la misma esperanza de vida y llevan la memoria de las capacidades de diferenciación y auto-renovación de la HSC fundadora. Al comparar la cinética intraclonal de las subpoblaciones de leucocitos , Muller-Sieburg demostró que todas las células madre hematopoyéticas pertenecen y permanecen de por vida en una de tres clases de cinética de repoblación : sesgada hacia la mieloide (My-bi), equilibrada o sesgada hacia la linfoides (Ly-bi). [27] [36] De esta manera, se descubrió una organización inesperada de los comportamientos de diferenciación de las HSC, lo que condujo al principio de sesgo de linaje establecido por Muller-Sieburg en colaboración con Hans Sieburg.

Regulación determinista de la hematopoyesis

La mayoría de las teorías de la hematopoyesis suponen que la autorrenovación y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas (CMH) están reguladas aleatoriamente por influencias intrínsecas y ambientales. [37] [38] [39] En contraposición a esta visión "estocástica", Muller-Sieburg demostró que la regulación aleatoria es incompatible con la evidencia de la hematopoyesis clonal que involucra a las poblaciones centrales heterogéneas de CMH. [27] Específicamente, sus datos sostienen que la autorrenovación no contribuye a la heterogeneidad del compartimento de CMH adultas sino que, más bien, todas las CMH en un clon siguen un destino predeterminado, consistente con la hipótesis de la edad generacional. [40] Por extensión, el comportamiento de autorrenovación y diferenciación de las CMH en la médula ósea adulta está más predeterminado que estocástico. [27] Casi una década después, en un artículo de revisión, Timm Schroeder resumió estos hallazgos esenciales en la sucinta frase "subtipos, no comportamiento impredecible". [41] La dependencia de las condiciones iniciales determinadas epigenéticamente colocó a la hematopoyesis matemáticamente en la categoría de sistemas caóticos con evolución determinista . Esta visión fue apoyada por el hallazgo de Muller-Sieburg en colaboración con H. Sieburg de que la vida útil clonal de las HSC puede predecirse a partir de la cinética de repoblación. [33] [34] Por lo tanto, el trabajo experimental de Muller-Sieburg establece la hematopoyesis como un nuevo desafío altamente no trivial en la teoría del caos.

Una nueva teoría del envejecimiento hematopoyético

Muller-Sieburg amplió sus estudios clonales para explorar la correspondencia entre el comportamiento límite a largo plazo del proceso hematopoyético y la longevidad del organismo huésped. En concreto, se preguntó sobre el posible dualismo de "organismo envejecido" y "células madre hematopoyéticas viejas". Siguiendo su propia definición biológica estricta del envejecimiento de las células madre hematopoyéticas como algo intrínseco al sistema hematopoyético, demostró que la respuesta al problema del dualismo se encuentra en la dinámica a largo plazo del envejecimiento clonal de las células madre hematopoyéticas individuales en el contexto de la composición clonal de un sistema hematopoyético en proceso de envejecimiento. [42] [43] [30] [44]

El análisis clonal de las HSC en repoblación demostró que las HSC con sesgo linfoide (Ly-bi) se pierden antes en comparación con las HSC con sesgo mieloide de mayor duración, que se acumulan en el organismo envejecido. Es importante destacar que las HSC con sesgo mieloide (My-bi) de fuentes jóvenes y envejecidas se comportan de manera similar en todos los aspectos evaluados, lo que indica que el envejecimiento del organismo no cambia las HSC individuales. Más bien, el envejecimiento (definido como "la totalidad de los efectos observables en una entidad que sobrevive en el límite de tiempo a largo plazo en relación con el comportamiento de los mismos observables en momentos anteriores") cambia la composición clonal de la población de HSC, como se manifiesta en el cambio en las clases de sesgo de las HSC. Específicamente, la proporción de HSC con sesgo mieloide aumenta en comparación con la proporción de HSC con sesgo linfoide, mientras que la proporción de HSC equilibradas casi no cambia. [42] Esta importante conclusión puede tener implicaciones significativas para comprender las causas de las deficiencias inmunitarias relacionadas con la edad. [43]

Investigación computacional de la hematopoyesis

Muller-Sieburg fue una de las primeras en adoptar y promover el uso de las matemáticas abstractas en el campo de la hematología experimental. En colaboración con Hans Sieburg, este enfoque resultó particularmente fructífero en sus estudios experimentales sobre la clonalidad de las HSC. Por ejemplo, la clasificación de la cinética [28] o la predicción de la longevidad a partir de una cinética inicial corta [33] [45] o la fiabilidad de la autorrenovación [34] requirieron computación simbólica , teoría de la fiabilidad y programación funcional . Muller-Sieburg proporcionó generosamente datos para otros estudios de modelado [46] y participó en discusiones por correspondencia sobre principios profundos del modelado de la hematopoyesis. [47] Los resultados importantes de los experimentos de diversidad clonal de Muller-Sieburg son series temporales, que son invaluables en la investigación computacional que aborda uno de los problemas centrales abiertos en la investigación de la hematopoyesis, a saber, las " decisiones de destino " de las HSC. In vivo , a escalas de varios millones de células, las " decisiones de destino " deben ocurrir razonablemente rápido y de manera confiable para mantener todas las funciones sanguíneas durante períodos prolongados de tiempo. El trabajo de Muller-Sieburg mostró que las " decisiones " hematopoyéticas ocurren sobre una base en gran medida determinista, [27] lo que es consistente con las demandas de velocidad y confiabilidad esperadas para la supervivencia del huésped. [24]

Referencias

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  • Resultados de la búsqueda del autor Muller-Sieburg CE en PubMed .
  • Historial de financiación de Christa Muller-Sieburg y publicaciones relacionadas, grantome.com
  • Publicaciones de Hans B Sieburg en ResearchGate
  • Premio Christa Muller-Sieburg, Sociedad Internacional de Hematología Experimental
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