MT-ATP6
Gen codificador de proteína mitocondrial cuyo producto está involucrado en la síntesis de ATP
ATP6
Identificadores
AliasATP6 , ATPasa6, subunidad Fo 6 de la sintetasa MTATP
Identificaciones externasOMIM : 516060; MGI : 99927; HomoloGene : 5012; Tarjetas genéticas : ATP6; OMA :ATP6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4508

17705

Conjunto

ENSG00000198899

ENSMUSG00000064357

Protección unificada

P00846

P00848

RefSeq (ARNm)

n / A

n / A

RefSeq (proteína)

n / A

NP_904333

Ubicación (UCSC)Cromatografía M: 0,01 – 0,01 MbCromatografía M: 0,01 – 0,01 Mb
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La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP6 y MT-ATP8 . Para cada triplete de nucleótidos (entre corchetes), se indica el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el marco +3 para MT-ATP6 (en azul) o en el marco +1 para MT-ATP8 (en rojo).

El MT-ATP6 (o ATP6 ) es un gen mitocondrial con el nombre completo 'subunidad de membrana 6 de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente' que codifica la subunidad 6 F o de la ATP sintasa (o subunidad/cadena A) .Esta subunidad pertenece al complejo F o de la gran ATP sintasa transmembrana de tipo F. [5] Esta enzima, que también se conoce como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de la ATP sintasa permite que los iones con carga positiva , llamados protones , fluyan a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada adenosina difosfato (ADP) en ATP .Se han encontrado mutaciones en el gen MT-ATP6 en aproximadamente el 10 al 20 por ciento de las personas con síndrome de Leigh . [6]

Estructura

Ubicación del gen MT-ATP6 en la cadena L del genoma mitocondrial humano. MT-ATP6 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos).

El gen MT-ATP6 proporciona información para la fabricación de una proteína que es esencial para el funcionamiento normal de las mitocondrias. El gen humano MT-ATP6 , ubicado en el ADN mitocondrial , tiene una longitud de 681 pares de bases . [7] Una característica inusual de MT-ATP6 es la superposición de 46 nucleótidos de sus primeros codones con el final del gen MT-ATP8 . Con respecto al marco de lectura MT-ATP6 (+3), el gen MT-ATP8 termina en el marco de lectura +1 con un codón de terminación TAG .

La proteína MT-ATP6 pesa 24,8 kDa y está compuesta por 226 aminoácidos . [8] [9] La proteína es una subunidad de la F 1 F o ATPasa, también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas nuclearmente y 2 subunidades codificadas mitocondriales. Como subunidad A, MT-ATP6 está contenida dentro de la porción transmembrana no catalítica F o del complejo. [7]

La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrito como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [10] [11] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consiste en tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , F6 y 8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de E. coli de esta subunidad se modeló con base en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ​). Forma un haz 4-α transmembrana.

Función

Esta subunidad es un componente clave del canal de protones y puede desempeñar un papel directo en la translocación de protones a través de la membrana. La catálisis en el complejo F 1 depende de la rotación del tallo central y del anillo c de F o , que a su vez es impulsada por el flujo de protones a través de la membrana mediante la interfaz entre el anillo c de F0 y la subunidad A. El tallo periférico une la subunidad A con la superficie externa del dominio F 1 y se cree que actúa como un estator para contrarrestar la tendencia de la subunidad A y la porción catalítica alfa 3 beta 3 de F 1 a rotar con el elemento rotatorio central. [12]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen MT-ATP6 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluyendo la deficiencia del complejo mitocondrial V, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ), el síndrome de Leigh y el síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación del gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves de NARP resultan de un menor porcentaje de mitocondrias con la mutación, típicamente del 70 al 90 por ciento. Dado que estas dos afecciones son resultado de los mismos cambios genéticos y pueden presentarse en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que pueden representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [6]

Deficiencia del complejo mitocondrial V

La deficiencia del complejo V mitocondrial es una escasez (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, particularmente el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede poner en peligro la vida en la infancia o la niñez temprana. Las personas afectadas pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, bajo tono muscular ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso en el desarrollo . Tienden a desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), que puede causar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los individuos afectados también pueden presentar niveles elevados de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) y, en algunos casos, dar lugar a una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [13] Se ha observado ataxia , microcefalia , retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación de cambio de marco en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud, y dos polimorfismos de un solo nucleótido T > C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo de citosina homopolimérico. [14]

Otra característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial es la miocardiopatía hipertrófica . Esta afección se caracteriza por el engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede provocar insuficiencia cardíaca . [13] La mutación m.8528T>C se produce en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8 . [15] [16] Los individuos con deficiencia del complejo V mitocondrial también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluyen una frente alta, cejas curvadas, esquinas externas de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), un puente nasal prominente, orejas de implantación baja, labios finos y un mentón pequeño ( micrognatia ). [13]

Síndrome de Leigh

Se sabe que las variantes patógenas del gen mitocondrial MT-ATP6 causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt , un trastorno cerebral progresivo que suele aparecer en la infancia o la niñez temprana. Los niños afectados pueden experimentar retraso en el desarrollo , debilidad muscular, problemas de movimiento o dificultad para respirar. [6] Otras variantes que se sabe que causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt incluyen MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT -ND2 , MT -ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan lugar a trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh , que se caracteriza por la aparición de síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas se presentan con frecuencia después de una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica , así como hipotonía , espasticidad y ataxia cerebelosa . Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados mueren de insuficiencia respiratoria o cardíaca a la edad de tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno heredado de la madre y su diagnóstico se establece a través de pruebas genéticas de los genes mitocondriales antes mencionados, incluido el MT-ATP6. [17] Las mutaciones del gen MT-ATP6 asociadas con el síndrome de Leigh cambian un bloque de construcción de ADN ( nucleótido ) en el gen MT-ATP6. El cambio genético más común reemplaza el nucleótido timina con guanina en la posición 8993 (escrito como T8993G). Las mutaciones que causan el síndrome de Leigh perjudican la función o la estabilidad del complejo ATP sintasa , inhibiendo la producción de ATP y perjudicando la fosforilación oxidativa . Aunque el mecanismo exacto no está claro, los investigadores creen que la fosforilación oxidativa deteriorada puede conducir a la muerte celular debido a la disminución de la energía disponible en la célula. Ciertos tejidos que requieren grandes cantidades de energía, como el cerebro, los músculos y el corazón, parecen especialmente sensibles a las disminuciones de la energía celular. La muerte celular en el cerebro probablemente cause los cambios característicos en el cerebro que se observan en el síndrome de Leigh, que contribuyen a los signos y síntomas de la enfermedad. La muerte celular en otros tejidos sensibles también puede contribuir a las características del síndrome de Leigh .La mutación T→C MT-ATP6 en la posición 9185 da como resultado la sustitución de una leucina altamente conservada por prolina en el codón 220 y una mutación sin sentido heteroplásmica T→C en la posición 9191 convirtió una leucina altamente conservada en una prolina en la posición 222 del polipéptido , lo que conduce a un fenotipo de tipo Leigh . La mutación T9185C resultó en un fenotipo leve y reversible , con el 97% de las muestras de músculo y sangre del paciente reflejando la mutación. La mutación T9191C presentó un fenotipo mucho más grave que resultó en la muerte del paciente a los 2 años de edad. [18]

Síndrome de NARP

Algunas de las mutaciones del gen ATP6 que causan el síndrome de Leigh también son responsables de una afección similar, pero menos grave, llamada neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP). [19] Se ha identificado una pequeña cantidad de mutaciones en el gen MT-ATP6 en personas con NARP. Cada una de estas mutaciones cambia un nucleótido en el gen MT-ATP6. Al igual que en el síndrome de Leigh, el cambio genético más común asociado con NARP reemplaza el nucleótido timina con guanina en la posición 8993 (escrito como T8993G). Las mutaciones que causan NARP alteran la estructura o función de la ATP sintasa , lo que reduce la capacidad de las mitocondrias para producir ATP. Aunque los efectos precisos de estas mutaciones no están claros, los investigadores continúan investigando cómo los cambios en el gen MT-ATP6 interfieren con la producción de ATP y conducen a debilidad muscular, pérdida de visión y otras características de NARP. [6]

Necrosis estriatal bilateral familiar

Una afección llamada necrosis estriatal bilateral familiar, que es similar al síndrome de Leigh, también puede ser resultado de cambios en el gen MT-ATP6. En los pocos casos informados con estas mutaciones, los niños afectados han tenido retraso en el desarrollo, problemas con el movimiento y la coordinación, tono muscular débil ( hipotonía ) y un tamaño de cabeza inusualmente pequeño ( microcefalia ). Los investigadores no han determinado por qué las mutaciones de MT-ATP6 dan lugar a esta combinación de signos y síntomas en niños con necrosis estriatal bilateral. [6]

Interacciones

Se ha demostrado que MT-ATP6 tiene 20 interacciones binarias proteína-proteína, incluidas 17 interacciones de co-complejos. MT-ATP6 parece interactuar con SP1 . [20]

Investigación

La Fundación de Investigación SENS ha publicado un artículo que detalla la expresión alotópica exitosa del ADN de reemplazo para el gen MT-ATP6 en el ADN nuclear de la célula. [21]

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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