Componente del ARN de la telomerasa
Se encuentra NcRNA en eucariotas
TERC
Identificadores
AliasTERC , DKCA1, PFBMFT2, SCARNA19, TR, TRC3, hTR, componente de ARN de telomerasa, TER
Identificaciones externasOMIM : 602322; Tarjetas genéticas : TERC; OMA :TERC - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

7012

n / A

Conjunto

ENSG00000277925

n / A

Protección unificada

n
/ A

n / A

RefSeq (ARNm)

n / A

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RefSeq (proteína)

n / A

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Ubicación (UCSC)Crónica 3: 169,76 – 169,77 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano
ARN de la telomerasa de vertebrados
Identificadores
SímboloTelomerasa-vert
RFAMRF00024
Otros datos
Tipo de ARNGene
Dominio(s)Eucariota ; Virus
Estructuras del PDBPDBe
ARN de la telomerasa ciliada
Identificadores
SímboloTelomerasa-cil
RFAMRF00025
Otros datos
Tipo de ARNGene
Dominio(s)Eucariota
Estructuras del PDBPDBe
ARN de la telomerasa de Saccharomyces cerevisiae
Identificadores
SímboloSacc_telomerasa
RFAMRF01050
Otros datos
Tipo de ARNGene
Dominio(s)Eucariota
Estructuras del PDBPDBe

El componente ARN de la telomerasa , también conocido como TR , TER o TERC , es un ARNnc que se encuentra en eucariotas y que es un componente de la telomerasa , la enzima utilizada para extender los telómeros . [3] [4] El TERC sirve como plantilla para la replicación de los telómeros ( transcripción inversa ) por la telomerasa. Los ARN de la telomerasa difieren mucho en secuencia y estructura entre vertebrados, ciliados y levaduras, pero comparten una estructura de pseudonudo 5' cercana a la secuencia de la plantilla. Los ARN de la telomerasa de vertebrados tienen un dominio 3' H/ACA similar al ARNsno . [5] [6] [7]

Estructura

TERC es un ARN largo no codificante (lncRNA) que varía en longitud desde ~150 nt en ciliados hasta 400-600 nt en vertebrados y 1300 nt en levaduras (Alnafakh). El TERC humano maduro (hTR) tiene una longitud de 451 nt. [8] TERC tiene amplias características estructurales secundarias en 4 dominios principales conservados. [9] El dominio central, el dominio más grande en el extremo 5' de TERC, contiene la secuencia de plantilla de telómero CUAAC . Su estructura secundaria consiste en un gran bucle que contiene la secuencia de plantilla, una hélice de cierre de bucle P1 y un pseudonudo P2/P3 . [10] El dominio central y el dominio conservado CR4/CR5 se asocian con TERT y son los únicos dominios de TERC necesarios para la actividad catalítica in vitro de la telomerasa. [11] El extremo 3' de TERC consiste en un dominio H/ACA conservado, [10] una estructura de 2 horquillas conectadas por una bisagra monocatenaria y bordeada en el extremo 3' por una secuencia ACA monocatenaria. [8] El dominio H/ACA se une a Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , para formar un complejo H/ACA RNP . [10] El dominio CR7 conservado también está localizado en el extremo 3' de TERC, y contiene una caja CAB ( Cajal body Localisation) de 3 nt que se une a TCAB1. [10]

Ilustración: hTR y proteínas asociadas del complejo de la telomerasa

Función

La telomerasa es una polimerasa de ribonucleoproteína que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición de telómero TTAGGG. Esta repetición varía entre eucariotas (consulte la tabla en el artículo sobre los telómeros para obtener una lista completa). La enzima consta de un componente proteico ( TERT ) con actividad de transcriptasa inversa y un componente de ARN, codificado por este gen, que sirve como plantilla para la repetición de telómero. La CCCUAA, que se encuentra cerca de la posición 50 de la secuencia TERC de vertebrados, actúa como plantilla. La expresión de la telomerasa desempeña un papel en la senescencia celular , ya que normalmente se reprime en las células somáticas posnatales , lo que da como resultado un acortamiento progresivo de los telómeros. La desregulación de la expresión de la telomerasa en las células somáticas puede estar involucrada en la oncogénesis . Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica , ya que la síntesis de novo de repeticiones de telómeros puede ocurrir en roturas de doble cadena . [12] También se pueden encontrar homólogos de TERC en los virus del herpes zóster . [13]

El dominio central de TERC contiene la plantilla de ARN a partir de la cual TERT sintetiza repeticiones teloméricas TTAGGG. [10] A diferencia de otras RNP, en la telomerasa , la proteína TERT es catalítica mientras que el lncRNA TERC es estructural, en lugar de actuar como una ribozima . [14] La región central de TERC y TERT son suficientes para reconstituir la actividad catalítica de la telomerasa in vitro. [10] [11] El dominio H/ACA de TERC recluta el complejo disquerina ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), que estabiliza TERC, aumentando la formación del complejo de telomerasa y la actividad catalítica general. [10] El dominio CR7 se une a TCAB1, que localiza la telomerasa en los cuerpos de Cajal , aumentando aún más la actividad catalítica de la telomerasa. [10] TERC se expresa de forma ubicua, incluso en células que carecen de actividad de telomerasa y expresión de TERT. [15] Como resultado, se han propuesto varios papeles funcionales independientes de TERT de TERC. 14 genes que contienen un motivo de unión de TERC están regulados transcripcionalmente directamente por TERC a través del aumento de la expresión mediado por la formación de tripletes ARN-ADN. La regulación positiva mediada por TERC de Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 estimula la vía NF-κB , lo que resulta en un aumento de la expresión y secreción de citocinas inflamatorias . [16]

Biosíntesis

A diferencia de la mayoría de los lncRNA que se ensamblan a partir de intrones por el espliceosoma , el hTR se transcribe directamente desde un sitio promotor dedicado [8] ubicado en el locus genómico 3q26.2 [17] por la ARN polimerasa II . [8] El hTR maduro tiene una longitud de 451 nt, pero aproximadamente 1/3 de las transcripciones de hTR celulares en estado estable tienen colas 3' codificadas genómicamente de ~10 nt. La mayoría de esas especies de hTR extendidas tienen una extensión 3' oligo-A adicional. [8] El procesamiento del hTR inmaduro con cola 3' a hTR maduro de 451 nt se puede lograr mediante degradación exorribonucleolítica 3'-5' directa o mediante una vía indirecta de oligoadenilación por PAPD5, eliminación de la cola 3' oligo-A por la exonucleasa de ARN 3'-5' PARN y posterior degradación exorribonucleolítica 3'-5'. [8] Las transcripciones hTR extendidas también son degradadas por el exosoma de ARN . [8]

Los extremos 5' de las transcripciones de hTR también se procesan adicionalmente. TGS-1 hipermetila la tapa de 5'-metilguanosina a una tapa de N2,2,7 trimetilguanosina (TMG), que inhibe la maduración de hTR. [18] La unión del complejo de disquerina a los dominios H/ACA transcritos de hTR durante la transcripción promueve la terminación de la transcripción. [8] El control de las tasas relativas de estas diversas vías competitivas que activan o inhiben la maduración de hTR es un elemento crucial de la regulación de la actividad general de la telomerasa.

Importancia clínica

Las mutaciones de pérdida de función en el locus genómico TERC se han asociado con una variedad de enfermedades degenerativas . Las mutaciones en TERC se han asociado con disqueratosis congénita , [19] fibrosis pulmonar idiopática , [20] anemia aplásica y mielodisplasia . [10] La sobreexpresión y regulación inadecuada de TERC se han asociado con una variedad de cánceres . La regulación positiva de hTR se observa ampliamente en pacientes con fenotipo cervical precanceroso como resultado de la infección por VPH . [21] La sobreexpresión de TERC mejora la oncogénesis mediada por MDV , [22] y se observa en el carcinoma gástrico . [23] La sobreexpresión de TERC también se observa en condiciones inflamatorias como diabetes tipo II y esclerosis múltiple , debido a la activación mediada por TERC de la vía inflamatoria NF-κB . [16]

Se ha implicado a TERC como protector en la osteoporosis , y su mayor expresión detiene la tasa de osteogénesis . [24] Debido a su sobreexpresión en una variedad de fenotipos de cáncer, se ha investigado a TERC como un posible biomarcador del cáncer . Se descubrió que es un biomarcador eficaz del carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC). [25]

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre fibrosis pulmonar familiar
  • Página de EntrezGene para TERC
  • Página sobre el ARN de la telomerasa de vertebrados en Rfam
  • Página de ARN de la telomerasa ciliada en Rfam
  • Página de la telomerasa de Saccharomyces en Rfam
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