Modelo de disolvente

En química computacional , un modelo de solvente es un método computacional que da cuenta del comportamiento de las fases condensadas solvatadas. ^{[1] [2] [3]} Los modelos de solvente permiten simulaciones y cálculos termodinámicos aplicables a reacciones y procesos que tienen lugar en solución. Estos incluyen procesos biológicos, químicos y ambientales. ^[1] Dichos cálculos pueden conducir a nuevas predicciones sobre los procesos físicos que ocurren mediante una mejor comprensión.

Los modelos de solventes han sido ampliamente probados y revisados ​​en la literatura científica. Los diversos modelos generalmente se pueden dividir en dos clases, modelos explícitos e implícitos, cada uno de los cuales tiene sus propias ventajas y desventajas. Los modelos implícitos son generalmente eficientes computacionalmente y pueden proporcionar una descripción razonable del comportamiento del solvente, pero no tienen en cuenta las fluctuaciones locales en la densidad del solvente alrededor de una molécula de soluto. El comportamiento de fluctuación de la densidad se debe al ordenamiento del solvente alrededor de un soluto y es particularmente frecuente cuando se considera el agua como solvente. Los modelos explícitos suelen ser menos económicos computacionalmente, pero pueden proporcionar una descripción física resuelta espacialmente del solvente. Sin embargo, muchos de estos modelos explícitos son computacionalmente exigentes y pueden no reproducir algunos resultados experimentales, a menudo debido a ciertos métodos de ajuste y parametrización. Las metodologías híbridas son otra opción. Estos métodos incorporan aspectos de implícitos y explícitos con el objetivo de minimizar el costo computacional mientras se conserva al menos cierta resolución espacial del solvente. Estos métodos pueden requerir más experiencia para usarlos correctamente y a menudo contienen términos de corrección posteriores al cálculo. ^[4]

Los disolventes implícitos o disolventes continuos son modelos en los que se acepta la suposición de que las moléculas de disolvente implícitas pueden sustituirse por un medio homogéneamente polarizable siempre que este medio, con una buena aproximación, proporcione propiedades equivalentes. ^[1] No hay moléculas de disolvente explícitas presentes y, por tanto, no se dan coordenadas explícitas del disolvente. Los modelos continuos consideran disolventes promediados térmicamente y habitualmente isotrópicos, ^[3] por lo que solo se puede utilizar una pequeña cantidad de parámetros para representar el disolvente con una precisión razonable en muchas situaciones. El parámetro principal es la constante dieléctrica ( ε ), que a menudo se complementa con otros parámetros, por ejemplo, la tensión superficial del disolvente. La constante dieléctrica es el valor responsable de definir el grado de polarizabilidad del disolvente. En términos generales, para los disolventes implícitos, un cálculo se realiza encapsulando un soluto en una cavidad en mosaico (véase la figura siguiente). La cavidad que contiene el soluto está incrustada en un continuo homogéneamente polarizable que describe el disolvente. La distribución de carga del soluto se encuentra con el campo dieléctrico continuo en la superficie de la cavidad y polariza el medio circundante, lo que provoca un cambio en la polarización del soluto. Esto define el potencial de reacción, una respuesta al cambio de polarización. Este potencial de reacción recursivo se itera luego hasta lograr la autoconsistencia. Los modelos continuos tienen un uso generalizado, incluido el uso en métodos de campo de fuerza y ​​situaciones de química cuántica. En química cuántica , donde las distribuciones de carga provienen de métodos ab initio ( Hartree-Fock (HF), Post-HF y teoría funcional de la densidad (DFT)), los modelos de solvente implícitos representan el solvente como una perturbación del hamiltoniano del soluto . En general, matemáticamente, estos enfoques se pueden considerar de la siguiente manera: ^{[3] [5] [6] [7]}

${\displaystyle {\hat {H}}^{\mathrm {total} }(r_{\mathrm {m} })={\hat {H}}^{\mathrm {molécula} }(r_{\mathrm { m} })+{\hat {V}}^{\text{molécula + solvente}}(r_{\mathrm {m} })}$

Obsérvese aquí que la naturaleza implícita del disolvente se muestra matemáticamente en la ecuación anterior, ya que la ecuación solo depende de las coordenadas de la molécula de soluto . El segundo término de la derecha está compuesto por operadores de interacción. Estos operadores de interacción calculan las respuestas del sistema como resultado de pasar de un sistema gaseoso infinitamente separado a uno en una solución continua. Por lo tanto, si uno está modelando una reacción, este proceso es similar a modelar la reacción en la fase gaseosa y proporcionar una perturbación al hamiltoniano en esta reacción. ^[4]${\displaystyle (r_{\mathrm {m} })}$${\displaystyle {\hat {V}}^{\text{moléculas + disolvente}}}$

${\displaystyle Q(m)=Q_{\mathrm {cavidad} }+Q_{\mathrm {electrostática} }+Q_{\mathrm {dispersión} }+Q_{\mathrm {repulsión} }}$

${\displaystyle G=G_{\mathrm {cavidad} }+G_{\mathrm {electrostático} }+G_{\mathrm {dispersión} }+G_{\mathrm {repulsión} }+G_{\text{movimiento térmico}} }$

Arriba: Cuatro operadores de interacción considerados generalmente en los modelos de solvatación de continuo. Abajo: Cinco términos de energía de Gibbs que contribuyen a los modelos de solvatación de continuo. ^[5]

Los operadores de interacción tienen un significado claro y están bien definidos físicamente. 1º - creación de cavidad; término que representa la energía gastada para construir una cavidad en el solvente de tamaño y forma adecuados para albergar el soluto. Físicamente, este es el costo de energía de comprimir la estructura del solvente al crear un vacío en el solvente. 2º término - energía electrostática; este término trata sobre la polarización del soluto y el solvente. 3º término - energía de dispersión mecánica cuántica; puede aproximarse utilizando un procedimiento de promediado para la distribución de carga del solvente. ^[5] 4º término - una aproximación para la repulsión de intercambio mecánica cuántica; dado el solvente implícito, este término solo puede aproximarse contra cálculos teóricos de alto nivel.

Estos modelos pueden hacer contribuciones útiles cuando el disolvente que se está modelando puede ser modelado por una sola función, es decir, no varía significativamente del volumen. También pueden ser una forma útil de incluir efectos aproximados del disolvente cuando el disolvente no es un componente activo en la reacción o el proceso. Además, si los recursos informáticos son limitados, se pueden ahorrar recursos computacionales considerables evocando la aproximación implícita del disolvente en lugar de moléculas de disolvente explícitas. Los modelos de disolventes implícitos se han aplicado para modelar el disolvente en investigaciones computacionales de reacciones y para predecir la energía de Gibbs de hidratación (Δ _hyd G ). ^[8] Existen varios modelos estándar y todos se han utilizado con éxito en varias situaciones. El modelo continuo polarizable (PCM) es un modelo implícito de uso común y ha sembrado el nacimiento de varias variantes. ^[5] El modelo se basa en la ecuación de Poisson-Boltzmann , que es una expansión de la ecuación de Poisson original . Los modelos de solvatación (SMx) y el modelo de solvatación basado en la densidad (SMD) también se han utilizado ampliamente. Los modelos SMx (donde x es una etiqueta alfanumérica para mostrar la versión) se basan en la ecuación de Born generalizada . Esta es una aproximación de la ecuación de Poisson adecuada para formas de cavidad arbitrarias. El modelo SMD resuelve la ecuación de Poisson-Boltzmann de manera análoga al PCM, pero lo hace utilizando un conjunto de radios específicamente parametrizados que construyen la cavidad. ^[9] El modelo de solvatación COSMO es otro modelo de solvatación implícita popular. ^[10] Este modelo utiliza la condición de contorno del conductor escalado, que es una aproximación rápida y robusta a las ecuaciones dieléctricas exactas y reduce los errores de carga atípicos en comparación con el PCM. ^[11] Las aproximaciones conducen a una desviación cuadrática media del orden de 0,07 kcal/mol con respecto a las soluciones exactas. ^[12]

Los modelos de disolventes explícitos tratan explícitamente (es decir, se incluyen las coordenadas y, por lo general, al menos algunos de los grados de libertad moleculares) las moléculas de disolvente. Esta es una imagen más realista e intuitiva en la que hay interacciones directas y específicas del disolvente con un soluto, en contraste con los modelos continuos. Estos modelos generalmente ocurren en la aplicación de simulaciones de mecánica molecular (MM) y dinámica (MD) o Monte Carlo (MC), aunque algunos cálculos químicos cuánticos utilizan grupos de disolventes. Las simulaciones de dinámica molecular permiten a los científicos estudiar la evolución temporal de un sistema químico en intervalos de tiempo discretos. Estas simulaciones a menudo utilizan campos de fuerza de mecánica molecular que generalmente son funciones empíricas y parametrizadas que pueden calcular de manera eficiente las propiedades y los movimientos de sistemas grandes. ^{[6] [7]} La ​​parametrización a menudo se refiere a una teoría de nivel superior o a datos experimentales. Las simulaciones MC permiten explorar la superficie de energía potencial de un sistema perturbando el sistema y calculando la energía después de la perturbación. Se definen criterios previos para ayudar al algoritmo a decidir si acepta o no el sistema recién perturbado.

En general, los métodos de campo de fuerza se basan en funciones de evaluación de energía similares que generalmente contienen términos que representan el estiramiento del enlace, la flexión angular, las torsiones y términos de repulsión y dispersión, como el potencial de Buckingham o el potencial de Lennard-Jones . Los disolventes de uso común, como el agua, a menudo tienen modelos idealizados generados. Estos modelos idealizados permiten reducir los grados de libertad que se deben evaluar en el cálculo de energía sin una pérdida significativa en la precisión general; aunque esto puede hacer que ciertos modelos se vuelvan útiles solo en circunstancias específicas. Modelos como TIPXP (donde X es un entero que sugiere el número de sitios utilizados para la evaluación de energía) ^[13] y el modelo de carga puntual simple (SPC) del agua se han utilizado ampliamente. Un modelo típico de este tipo utiliza un número fijo de sitios (a menudo tres para el agua), en cada sitio se coloca una carga puntual parametrizada y un parámetro de repulsión y dispersión. Estos modelos suelen estar restringidos geométricamente con aspectos de la geometría fijos, como la longitud del enlace o los ángulos. ^[14]

Los avances en el modelado explícito de disolventes que se han producido a partir de 2010 han permitido el uso de una nueva generación de campos de fuerza polarizables, que se están creando actualmente. Estos campos de fuerza pueden explicar los cambios en la distribución de carga molecular. Se están desarrollando varios de estos campos de fuerza para utilizar momentos multipolares, en lugar de cargas puntuales, dado que los momentos multipolares pueden reflejar la anisotropía de carga de las moléculas. Uno de estos métodos es el campo de fuerza de energía atómica multipolar optimizada para aplicaciones biomoleculares (AMOEBA). ^[15] Este método se ha utilizado para estudiar la dinámica de solvatación de iones. ^[1] Otros campos de fuerza polarizables emergentes que se han aplicado a sistemas de fase condensada son la suma de interacciones entre fragmentos calculada ab initio (SIBFA) ^[16] y el campo de fuerza de topología química cuántica (QCTFF). ^[17] También se están produciendo modelos de agua polarizable. El llamado modelo de carga en resorte (COS) proporciona modelos de agua con la capacidad de polarizarse debido a que uno de los sitios de interacción es flexible (en resorte). ^[18]

Los modelos híbridos, como sugiere su nombre, se encuentran en el medio entre los modelos explícitos e implícitos. Los modelos híbridos generalmente se pueden considerar más cercanos a uno u otro implícito o explícito. En este contexto, se pueden considerar modelos mixtos de mecánica cuántica y mecánica molecular ( QM/MM ). Los métodos QM/MM aquí están más cerca de los modelos explícitos. Uno puede imaginar tener un tratamiento de núcleo QM que contiene el soluto y puede ser una pequeña cantidad de moléculas de solvente explícitas. La segunda capa podría entonces comprender moléculas de agua MM, con una tercera capa final de solvente implícito que representa la mayor parte. Se puede pensar que el modelo de sitio de interacción de referencia (RISM) está más cerca de las representaciones de solvente implícitas. RISM permite que la densidad del solvente fluctúe en un entorno local, logrando una descripción del comportamiento de la capa de solvente. ^{[1] [2] [5]}

Los métodos QM/MM permiten calcular una sección del sistema utilizando mecánica cuántica, por ejemplo, el sitio activo en una molécula biológica, mientras que el resto del sistema se modela utilizando campos de fuerza MM. Al continuar con una tercera capa con un disolvente implícito, el efecto del agua en masa se puede modelar de manera más económica que utilizando todas las moléculas de disolvente explícitas. Hay muchas combinaciones diferentes que se pueden utilizar con la técnica QM/MM. Alternativamente, se pueden agregar algunas moléculas de disolvente explícitas a una región QM y el resto del disolvente se puede tratar de manera implícita. Trabajos anteriores han mostrado resultados mixtos al agregar moléculas de disolvente explícitas a un disolvente implícito. Un ejemplo agregó hasta tres moléculas de agua explícitas a un cálculo QM con un modelo de agua COSMO implícito. Los resultados sugieren que el uso de disolvente implícito o explícito solo proporciona una buena aproximación al experimento; sin embargo, los modelos mixtos tuvieron resultados mixtos y posiblemente cierta dependencia del número de moléculas de disolvente explícitas agregadas. ^[19]

La RISM, una metodología clásica de mecánica estadística, tiene sus raíces en la teoría de ecuaciones integrales de líquidos (IET). Mediante el modelado estadístico del solvente, se puede obtener una apreciación de la dinámica del sistema. Esto es más útil que un modelo estático ya que la dinámica del solvente puede ser importante en algunos procesos. El modelado estadístico se realiza utilizando la función de distribución radial (RDF). Las RDF son funciones probabilísticas que pueden representar la probabilidad de localizar átomos/moléculas de solvente en un área específica o a una distancia específica del punto de referencia; generalmente tomado como la molécula de soluto. Como la probabilidad de localizar átomos y moléculas de solvente desde el punto de referencia se puede determinar en la teoría RISM, la estructura de la capa de solvente se puede derivar directamente. ^[20]

La ecuación molecular de Ornstein-Zernike (MOZ) es el punto de partida para los cálculos RISM. ^[5] Dentro de las ecuaciones MOZ, un sistema solvatado se puede definir en el espacio 3D mediante tres coordenadas espaciales (r) y tres ángulos (Θ). Usando RDF relativas, las ecuaciones MOZ para el sistema solvatado pueden definir la función de correlación total h(r - r';ʘ - ʘ'). Las ecuaciones tienen una alta dimensionalidad (6D).

${\displaystyle h(rr';\Theta -\Theta ')=g(rr';\Theta -\Theta ')-1}$

${\displaystyle h(r;\Theta )}$es la función de correlación total, es la función de distribución radial que tiene en cuenta los efectos directos de una molécula sobre otra separados por r. ^[5]${\displaystyle g(r;\Theta )}$

Una aproximación común es suponer simetría esférica, lo que permite eliminar los grados de libertad orientacionales (angulares). La ecuación MOZ divide la función de correlación total en dos. Primero, la función de correlación directa c(r), relacionada con el efecto de una partícula sobre otra a lo largo de la distancia r. La segunda, la función de correlación indirecta, tiene en cuenta los efectos de una tercera partícula en un sistema. La función de correlación indirecta se da como la función de correlación directa entre la primera y la tercera partícula , además de la función de correlación total entre la segunda y la tercera partícula . ^[21]$estilo de visualización c(r_{1,3})}$$estilo de visualización h(r_{2,3})}$

${\displaystyle h(r)=c(r_{1,2})+\int \mathrm {d} r_{3}\,c(r_{1,3})\rho (r_{3})h(r_{2,3})}$

Ecuación de Ornstein-Zernike con el supuesto de simetría esférica. ρ es la densidad del líquido, r es la distancia de separación, h(r) es la función de correlación total, c(r) es la función de correlación directa.

h(r) y c(r) son las soluciones de las ecuaciones MOZ. Para resolver h(r) y c(r), se debe introducir otra ecuación. Esta nueva ecuación se denomina relación de cierre. La relación de cierre exacta es desconocida, debido a que la forma exacta de las llamadas funciones puente no está clara, por lo que debemos introducir aproximaciones. Hay varias aproximaciones válidas, la primera fue la cadena hipernetizada (HNC), que establece los términos desconocidos en la relación de cierre en cero. Aunque parece rudimentaria, la HNC se ha aplicado en general con bastante éxito, aunque muestra una convergencia lenta y un comportamiento divergente en algunos casos. ^[22] Se ha sugerido una relación de cierre alternativa moderna, la cadena hipernetizada parcialmente linealizada (PLHNC) o el cierre de Kovalenko Hirata. ^[23] La PLHNC linealiza parcialmente la función exponencial si excede su valor de corte. Esto provoca una convergencia mucho más fiable de las ecuaciones. ^[4]

${\displaystyle h_{\alpha }(r)={\begin{cases}\mathrm {e} ^{-\beta U(r)+T(r)}-1&({\text{cuando}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)\leq 0)\\-\beta U(r)+T(r)&({\text{cuando}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)>0)\end{cases}}}$

El cierre PLHNC, donde y es el potencial de interacción, se muestra a continuación un potencial de interacción típico. T(r) es la función de correlación indirecta, ya que es la diferencia de las funciones de correlación total y directa.${\displaystyle \beta ={\frac {1}{k_{B}T}}}$${\displaystyle U(r)}$

${\displaystyle U(r)=4\epsilon[\left({\frac {\sigma _{1}}{r_{12}}}\right)^{12}-\left({\frac {\sigma _{2}}{r_{12}}}\right)^{6}\right]+{\frac {Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}}}$

Existen varias aproximaciones de las ecuaciones RISM. Dos aproximaciones populares son RISM 3D y RISM 1D. ^[1] Existen deficiencias conocidas en estos modelos RISM aproximados. RISM 3D hace una estimación deficiente del término de creación de cavidad. Se ha descubierto que RISM 1D no tiene en cuenta adecuadamente las correlaciones espaciales de la densidad del disolvente alrededor del soluto. Sin embargo, ambos métodos son rápidos de calcular, RISM 1D se puede calcular en cuestión de segundos en una computadora moderna, lo que lo convierte en un modelo atractivo para cálculos de alto rendimiento. Tanto RISM 3D como RISM 1D han tenido esquemas de corrección propuestos que hacen que las predicciones alcancen un nivel comparable de precisión a los modelos implícitos y explícitos tradicionales. ^{[22] [24] [25]}

El modelo COSMO-RS es otro modelo híbrido que utiliza la densidad de carga de polarización de la superficie derivada de los cálculos COSMO continuos para estimar las energías de interacción con las moléculas vecinas. COSMO-RS puede dar cuenta de una parte importante de la reorientación y de las interacciones direccionales fuertes, como los enlaces de hidrógeno dentro de la primera capa de solvatación. Proporciona una termodinámica de mezclas termodinámicamente consistente y se utiliza a menudo junto con UNIFAC en aplicaciones de ingeniería química.

Las relaciones cuantitativas estructura-actividad ( QSAR )/relaciones cuantitativas estructura-propiedad (QSPR), si bien no pueden modelar directamente el proceso físico que ocurre en una fase de solvente condensada, pueden proporcionar predicciones útiles de las propiedades y actividades del solvente y la solvatación; como la solubilidad de un soluto. ^{[26] [27] [28] [4]} Estos métodos vienen en una variedad de formas, desde modelos de regresión simples hasta métodos sofisticados de aprendizaje automático. Generalmente, los métodos QSAR/QSPR requieren descriptores; estos vienen en muchas formas diferentes y se utilizan para representar características físicas y propiedades de un sistema de interés. Los descriptores son generalmente valores numéricos únicos que contienen alguna información sobre una propiedad física. ^[29] Luego se aplica un modelo de regresión o un modelo de aprendizaje estadístico para encontrar una correlación entre el descriptor o los descriptores y la propiedad de interés. Una vez entrenados con algunos datos conocidos, estos modelos se pueden aplicar a datos desconocidos similares para hacer predicciones. Por lo general, los datos conocidos provienen de mediciones experimentales, aunque no hay ninguna razón por la que no se puedan utilizar métodos similares para correlacionar los descriptores con valores teóricos o previstos. Actualmente se debate si, si se utilizaran datos experimentales más precisos para entrenar estos modelos, la predicción a partir de dichos modelos sería más precisa. ^[30]

Más recientemente, el auge del aprendizaje profundo ha proporcionado muchos métodos para generar representaciones integradas de moléculas. ^{[31] [27]} Algunos de estos métodos también se han aplicado a propiedades de solvatación, como la predicción de la solubilidad ^[32].

^[27]