Modelo de peligro

El modelo de peligro del sistema inmune propone que éste diferencie entre componentes que son capaces de causar daño, en lugar de distinguir entre lo propio y lo ajeno.

El primer modelo inmunológico importante fue el modelo propio/no propio propuesto por Macfarlane Burnet y Frank Fenner en 1949, que fue perfeccionado posteriormente por Burnet. ^{[1] [2]} En él se plantea la teoría de que el sistema inmunitario distingue entre lo propio, que se tolera, y lo no propio, que se ataca y destruye. Según esta teoría, la célula principal del sistema inmunitario es la célula B , que se activa al reconocer estructuras no propias. Investigaciones posteriores demostraron que la activación de las células B depende de las células T CD4+ auxiliares y de una señal coestimuladora de una célula presentadora de antígenos (CPA). Como las CPA no son específicas de antígenos , capaces de procesar estructuras propias, Charles Janeway propuso el modelo no propio infeccioso en 1989. ^[3] La teoría de Janeway implicaba que las CPA se activaban mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) conservados evolutivamente como no propios infecciosos, mientras que los PRR no se activan por lo propio no infeccioso. Sin embargo, ninguno de estos modelos es suficiente para explicar las infecciones virales no citopáticas , el rechazo del injerto o la inmunidad antitumoral . ^[4]

En 1994, Polly Matzinger formuló el modelo de peligro, teorizando que el sistema inmune identifica amenazas para iniciar una respuesta inmune basada en la presencia de patógenos y/o señales de alarma de células bajo estrés. ^{[5] [6]} Cuando se lesionan o se estresan, los tejidos típicamente experimentan tipos no silenciosos de muerte celular, como necrosis o piroptosis , liberando señales de peligro como ADN , ARN , proteínas de choque térmico (Hsps), ácido hialurónico , proteína amiloide A sérica , ATP , ácido úrico y citocinas como interferón-α , interleucina-1β y CD40L para su detección por células dendríticas . ^{[4] [6] [7]} En comparación, los tumores neoplásicos no inducen respuestas inmunes significativas porque la apoptosis controlada degrada la mayoría de las señales de peligro, previniendo la detección y destrucción de células malignas. ^[8]

El trabajo de Matzinger enfatiza que los tejidos corporales son los impulsores de la inmunidad, proporcionando señales de alarma sobre la ubicación y el alcance del daño para minimizar el daño colateral. ^{[9] [10]} El sistema inmunológico adaptativo se basa en el sistema inmunológico innato que utiliza sus células presentadoras de antígenos para activar los linfocitos B y T para anticuerpos específicos, ejemplificados por recuentos bajos de células dendríticas que resultan en inmunodeficiencia variable común (IDCV) . ^[11] Por ejemplo, las células intestinales secretan factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) durante las invasiones bacterianas para estimular la producción de inmunoglobulina A (IgA) por parte de las células B. ^[12] De manera similar, entre el 30 y el 40 % de las células T del hígado son células T asesinas naturales tipo I (NTK) , que proporcionan interleucina 4 (IL-4) para una respuesta específica del órgano de impulsar a las células T CD4+ vírgenes a convertirse en células T auxiliares tipo 2, en lugar de tipo 1. ^{[13] [14]}

Mientras que el modelo de peligro propone una muerte celular no silenciosa que libera contenidos intracelulares y/o expresa proteínas de señalización únicas para estimular una respuesta inmunitaria, el modelo de patrón molecular asociado al daño (DAMP) teoriza que el sistema inmunitario responde a las regiones hidrofóbicas expuestas de las moléculas biológicas. En 2004, Seung-Yong Seong y Matzinger argumentaron que, como el daño celular causa desnaturalización y mal plegamiento de proteínas, las regiones hidrofóbicas expuestas se agregan en grupos para mejorar la unión a los receptores inmunitarios. ^[15]

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son una familia de receptores de superficie en las células presentadoras de antígenos que incluye receptores tipo Toll (TLR) , receptores tipo dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) , ^[16] receptores tipo gen inducible por ácido retinoico I (RIG-I) ^[17] y receptores tipo lectina tipo C (CLR) . ^[18] Reconocen alarminas, una categoría que incluye tanto DAMP como PAMP, para procesar sus regiones antigénicas para su presentación a las células T colaboradoras. ^[6]