Modelo de Novak-Tyson

El modelo de Novak-Tyson es un marco de dinámica no lineal desarrollado en el contexto del control del ciclo celular por Bela Novak y John J. Tyson . Es un modelo teórico predominante que describe una bifurcación histéresis y biestable que se ha demostrado que se expresa en muchos sistemas biológicos.

Bela Novak y John Tyson trabajaban en el Departamento de Biología del Instituto Politécnico y Universidad Estatal de Virginia en Blacksburg, Virginia , cuando este modelo se publicó por primera vez en el Journal of Cell Science en 1993. ^[1]

En 1990, se publicaron dos artículos clave que identificaron y caracterizaron importantes relaciones dinámicas entre la ciclina y el MPF en extractos de huevos de rana detenidos en interfase . El primero fue el artículo de Solomon de 1990 en Cell , titulado "Activación de p34cdc2 por ciclina" y el segundo fue el artículo de Felix de 1990 en Nature , titulado "Desencadenamiento de la degradación de ciclina en extractos en interfase de huevos de anfibios de la quinasa cdc2". ^{[2] [3]} El artículo de Solomon mostró un umbral de concentración de ciclina distinto para la activación del MPF. ^[3] El artículo de Felix analizó la degradación de ciclina B en estos extractos y descubrió que el MPF degrada la ciclina B de una manera dependiente de la concentración y con un retraso temporal. ^[2]

En respuesta a estas observaciones, el año siguiente, 1991, Norel y Agur, Goldbeter y Tyson publicaron tres modelos en competencia. ^{[4] [5] [6]} Todas estas teorías en competencia intentaron modelar las observaciones experimentales observadas en los artículos de 1990 sobre la red ciclina-MPF.

El modelo de Norel y Agur propone un mecanismo en el que la ciclina impulsa catalíticamente la producción de MPF, que a su vez se autocataliza. ^[4] Este modelo supone que el MPF activa la degradación de la ciclina a través de la activación de APC , y desacopla la degradación de la ciclina de la destrucción de MPF. ^[4] Sin embargo, este modelo no puede recrear la relación de actividad de MPF dependiente de ciclina observada en el artículo de Solomon de 1990, ya que no muestra un nivel superior de estado estable de actividad de MPF. ^[7]

Goldbeter propuso un modelo en el que la ciclina también activa catalíticamente el MPF, pero sin un ciclo de retroalimentación positiva autocatalítica . ^[5] El modelo describe un proceso de dos pasos, donde el MPF primero activa la APC y luego la APC impulsa la degradación de la ciclina. ^[5] Al graficar la actividad del MPF con respecto a la concentración de ciclina, el modelo muestra una forma sigmoidea , con una región de umbral hipersensible similar a la observada por Solomon. ^[7] Sin embargo, este modelo representa un comportamiento de meseta efectivamente asintótico en concentraciones de ciclina por encima del umbral, mientras que la curva observada muestra un aumento constante en la actividad del MPF en concentraciones de ciclina por encima del umbral. ^[7]

En el modelo de Tyson de 1991, la ciclina es un activador estequiométrico de Cdc2 , ya que la ciclina se une con Cdc2 fosforilado para formar preMPF, que es activado por Cdc25 para generar MPF. ^[6] Debido a que Cdc25 en sí también es activado por MPF, la conversión de preMPF a MPF activo es un proceso de autoamplificación en este modelo. ^[6] Tyson descuidó el papel de MPF en la activación de la APC, asumiendo que solo una forma fosforilada de ciclina se degradaba rápidamente. ^[7] El modelo de Tyson predice una curva en forma de S, que es fenotípicamente consistente con los resultados experimentales de Solomon. Sin embargo, este modelo genera un comportamiento adicional de punto de inflexión inferior en la curva S que implica histéresis cuando se interpreta como un umbral. ^[7]

El modelo de Novak-Tyson, publicado por primera vez en el artículo titulado "Análisis numérico de un modelo integral de control de la fase M en extractos de ovocitos de Xenopus y embriones intactos", se basa en los modelos de Goldbeter y Tyson de 1991 para generar una teoría unificadora que encapsule la dinámica observada de la relación ciclina-MPF. ^[1]

El modelo propone un conjunto complejo de relaciones de retroalimentación que se definen matemáticamente mediante una serie de constantes de velocidad y ecuaciones diferenciales ordinarias. Emplea conceptos vistos en los modelos anteriores, como la unión estequiométrica de Cdc2 y ciclina B, bucles de retroalimentación positiva a través de Cdc25 y Wee1 , y la activación retardada por MPF de la APC, pero incluye reacciones adicionales como la de Wee1 y Cdc25. ^[7] El resultado es un sistema dinámico no lineal con una curva en forma de S similar al modelo de Tyson de 1991. ^[7] En el proceso, este modelo hace cuatro predicciones clave.

Según el modelo de Novak-Tyson, en lugar de describir las observaciones de Solomon como un cambio sigmoideo como se ve en el modelo de Goldbeter, el comportamiento umbral de la actividad MPF dependiente de la concentración de ciclina es, en cambio, una discontinuidad de un sistema biestable. ^[1] Además, debido a la dinámica en forma de S, el modelo de Novak-Tyson predice adicionalmente que el umbral de concentración de ciclina para la activación es más alto que el umbral de concentración de ciclina para la inactivación; es decir, este modelo predice un comportamiento dinámicamente histerético. ^[1]

Dado que el modelo de Novak-Tyson predice que el umbral observado es en realidad una discontinuidad en la dinámica del sistema, predice además un comportamiento crítico de desaceleración cerca del umbral, que es un comportamiento característico de los sistemas biestables discontinuos. ^[1]

Dado que el modelo predice que la activación de MPF en la transición de interfase a mitosis está gobernada por el punto de inflexión de una curva en forma de S, Novak y Tyson sugieren que las señales del punto de control que retrasan la transición mueven bioquímicamente el punto de inflexión a valores mayores de concentración de ciclina B. ^[1]

Novak y Tyson predicen que el ADN no replicado interfiere con la iniciación de la fase M al activar las fosfatasas que se oponen a MPF en los ciclos de retroalimentación positiva. ^[1] Esta predicción sugiere un posible papel de las fosfatasas de proteína serina/treonina reguladas en el control del ciclo celular. ^[7]

En el momento de la publicación, las predicciones del artículo no habían sido probadas experimentalmente y se basaban únicamente en las vías de señalización y el modelado matemático propuesto por Novak y Tyson. Sin embargo, desde entonces, dos artículos han validado experimentalmente tres de las cuatro predicciones mencionadas anteriormente, a saber, la histéresis biestable discontinua, la desaceleración crítica y las predicciones de regulación bioquímica. ^{[8] [9]}

Según Novak y Tyson, este modelo, como cualquier modelo biológicamente detallado y matemáticamente impulsado, depende en gran medida de la estimación de parámetros , especialmente dada la complejidad matemática de este modelo en particular. En última instancia, estos parámetros se ajustan a los datos experimentales, que son inherentemente susceptibles a la confiabilidad combinada de varios experimentos que miden varios parámetros.