Mitomicinas
Grupo de antibióticos
Estructura química de la mitomicina C

Las mitomicinas son una familia de productos naturales que contienen aziridina aislados de Streptomyces caespitosus o Streptomyces lavendulae . [1] [2] Incluyen mitomicina A, mitomicina B y mitomicina C. Cuando el nombre mitomicina aparece solo, generalmente se refiere a mitomicina C, su nombre común internacional . La mitomicina C se utiliza como medicamento para tratar diversos trastornos asociados con el crecimiento y la propagación de las células.

Biosíntesis

En general, la biosíntesis de todas las mitomicinas se realiza mediante la combinación de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), D -glucosamina y fosfato de carbamoilo , para formar el núcleo de mitosano, seguido de pasos de adaptación específicos. [3] El intermediario clave, AHBA, es un precursor común de otros fármacos contra el cáncer, como la rifamicina y la ansamicina.

En concreto, la biosíntesis comienza con la adición de fosfoenolpiruvato (PEP) a la eritrosa-4-fosfato (E4P) con una enzima aún no descubierta, que luego se amonia para dar ácido 4-amino-3-desoxi- D -arabino heptulosónico-7-fosfato (aminoDHAP). A continuación, la DHQ sintasa cataliza un cierre de anillo para dar 4-amino3-deshidroquinato (aminoDHQ), que luego sufre una doble oxidación a través de la aminoDHQ deshidratasa para dar 4-amino-deshidroshikimato (aminoDHS). El intermediario clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), se produce mediante aromatización por la AHBA sintasa.

Síntesis del intermedio clave, ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico.

El núcleo de mitosano se sintetiza como se muestra a continuación mediante la condensación de AHBA y D -glucosamina , aunque no se ha caracterizado ninguna enzima específica que media esta transformación. Una vez que se ha producido esta condensación, el núcleo de mitosano se adapta mediante una variedad de enzimas. Tanto la secuencia como la identidad de estos pasos aún están por determinar.

  • Reducción completa de C-6: probablemente a través de la tetrahidrometanopterina reductasa dependiente de F420 (H4MPT) y la H4MPT:CoM metiltransferasa
  • Hidroxilación de C-5, C-7 (seguida de transaminación) y C-9a. Probablemente a través de la citocromo P450 monooxigenasa o la benzoato hidroxilasa.
  • O-Metilación en C-9a: probablemente a través de la metiltransferasa dependiente de SAM
  • Oxidación en C-5 y C8 – Desconocida
  • Aminación intramolecular para formar aziridina – Desconocido
  • Carbamoilación en C-10 – Carbamoil transferasa, con fosfato de carbamoilo (C4P) derivado de L-citrulina o L-arginina

Efectos biológicos

En la bacteria Legionella pneumophila , la mitomicina C induce la competencia para la transformación . [4] La transformación natural es un proceso de transferencia de ADN entre células y se considera una forma de interacción sexual bacteriana. En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , la exposición a la mitomicina C aumenta la recombinación durante la meiosis, una etapa clave del ciclo sexual. [5] En la planta Arabidopsis thaliana , las cepas mutantes defectuosas en los genes necesarios para la recombinación durante la meiosis y la mitosis son hipersensibles a la muerte por mitomicina C. [6]

Usos medicinales e investigación

Se ha demostrado que la mitomicina C tiene actividad contra los persistentes de la fase estacionaria causados ​​por Borrelia burgdorferi , un factor en la enfermedad de Lyme . [7] [8] La mitomicina C se utiliza para tratar el cáncer de páncreas y de estómago , [9] y está bajo investigación clínica por su potencial para tratar estenosis gastrointestinales , [10] cicatrización de heridas de cirugía de glaucoma , [11] cirugía láser excimer corneal [12] y dacriocistorrinostomía endoscópica . [13]

Referencias

  1. ^ Clokie MR , Kropinski AM (2009). Bacteriófagos: métodos y protocolos . Humana Press. ISBN 9781603271646.OCLC 297169927  .
  2. ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (julio de 2006). "La proteína de unión a mitomicina C (MMC) de microorganismos productores de MMC protege del efecto letal de la bleomicina: análisis cristalográfico para dilucidar el modo de unión del antibiótico a la proteína". Journal of Molecular Biology . 360 (2): 398–408. doi :10.1016/j.jmb.2006.05.017. PMID  16756991.
  3. ^ Mao Y, Varoglu M, Sherman DH (abril de 1999). "Caracterización molecular y análisis del grupo de genes biosintéticos del antibiótico antitumoral mitomicina C de Streptomyces lavendulae NRRL 2564". Química y biología . 6 (4): 251–263. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80040-4 . PMID  10099135.
  4. ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (marzo de 2011). "Los antibióticos y la radiación UV inducen la competencia para la transformación natural en Legionella pneumophila". Journal of Bacteriology . 193 (5): 1114–1121. doi :10.1128/JB.01146-10. PMC 3067580 . PMID  21169481. 
  5. ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (julio de 1971). "Los efectos genéticos de la mitomicina C en Drosophila melanogaster. II. Recombinación meiótica inducida". Mutation Research . 12 (3): 269–279. doi :10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID  5563942.
  6. ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (febrero de 2005). "Diferentes requisitos para los parálogos de Rad51 de Arabidopsis en la meiosis y la reparación del ADN". The Plant Journal . 41 (4): 533–545. doi :10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x. PMID  15686518.
  7. ^ Feng J, Shi W, Zhang S, Zhang Y (junio de 2015). "Identificación de nuevos compuestos con alta actividad contra Borrelia burgdorferi en fase estacionaria de la colección de compuestos del NCI". Emerging Microbes & Infections . 4 (6): e31. doi :10.1038/emi.2015.31. PMC 5176177 . PMID  26954881. 
  8. ^ Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT, Lewis K (agosto de 2015). "Borrelia burgdorferi, el agente causal de la enfermedad de Lyme, forma células persistentes tolerantes a los fármacos". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (8): 4616–4624. doi :10.1128/AAC.00864-15. PMC 4505243 . PMID  26014929. 
  9. ^ "Mitomycin". Drugs.com. 2017. Consultado el 11 de noviembre de 2017 .
  10. ^ Rustagi T, Aslanian HR, Laine L (2015). "Tratamiento de las estenosis gastrointestinales refractarias con mitomicina C: una revisión sistemática". Revista de gastroenterología clínica . 49 (10): 837–847. doi :10.1097/MCG.0000000000000295. PMID  25626632. S2CID  5867992.
  11. ^ Cabourne E, Clarke JC, Schlottmann PG, Evans JR (noviembre de 2015). "Mitomicina C versus 5-fluorouracilo para la cicatrización de heridas en cirugía de glaucoma". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2015 (11): CD006259. doi :10.1002/14651858.CD006259.pub2. PMC 8763343. PMID  26545176 . 
  12. ^ Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, Nirankari VS, Damiano RE, Brenart R, Epstein RJ (enero de 2000). "Mitomicina-C tópica para la fibrosis subepitelial después de la cirugía refractiva de la córnea". Oftalmología . 107 (1): 89–94. doi :10.1016/s0161-6420(99)00019-6. PMID  10647725.
  13. ^ Cheng SM, Feng YF, Xu L, Li Y, Huang JH (2013). "Eficacia de la mitomicina C en la dacriocistorrinostomía endoscópica: una revisión sistemática y un metanálisis". PLOS ONE . ​​8 (5): e62737. Bibcode :2013PLoSO...862737C. doi : 10.1371/journal.pone.0062737 . PMC 3652813 . PMID  23675423. 
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