Histona metiltransferasa
Enzimas modificadoras de histonas
Histona-lisina
N-metiltransferasa
Identificadores
N.º CE2.1.1.43
N.º CAS9055-08-7
Bases de datos
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas

Las metiltransferasas de histonas ( HMT ) son enzimas modificadoras de histonas (p. ej., N-metiltransferasas de histona-lisina y N-metiltransferasas de histona-arginina), que catalizan la transferencia de uno, dos o tres grupos metilo a residuos de lisina y arginina de proteínas histonas . La unión de grupos metilo ocurre predominantemente en residuos específicos de lisina o arginina en las histonas H3 y H4. [1] Existen dos tipos principales de metiltransferasas de histonas, las específicas de lisina (que pueden contener o no el dominio SET ( S u(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax ) ) y las específicas de arginina. [2] [3] [4] En ambos tipos de metiltransferasas de histonas, la S-adenosil metionina (SAM) sirve como cofactor y grupo donante de metilo. [1] [5] [6] [7] El ADN genómico de los eucariotas se asocia con las histonas para formar la cromatina . [8] El nivel de compactación de la cromatina depende en gran medida de la metilación de las histonas y otras modificaciones postraduccionales de las histonas. [9] La metilación de las histonas es una modificación epigenética principal de la cromatina [9] que determina la expresión genética, la estabilidad genómica, la maduración de las células madre, el desarrollo del linaje celular, la impronta genética, la metilación del ADN y la mitosis celular. [2]

Vista frontal de la enzima humana Histona Lisina N-Metiltransferasa, H3 lisina-4 específica.
Vista posterior de la enzima humana histona lisina N-metiltransferasa, específica de la lisina-4 H3. Los sitios activos son claramente visibles.

Tipos

La clase de metiltransferasas de histonas específicas de lisina se subdivide en las que contienen el dominio SET y las que no lo contienen. Como lo indican sus nombres, se diferencian en la presencia de un dominio SET, que es un tipo de dominio proteico.

Los genes humanos que codifican proteínas con actividad de histona metiltransferasa incluyen:

Dominio SET que contiene lisina específica

Estructura

Las estructuras implicadas en la actividad de la metiltransferasa son el dominio SET (compuesto por aproximadamente 130 aminoácidos), los dominios pre-SET y post-SET. Los dominios pre-SET y post-SET flanquean el dominio SET a ambos lados. La región pre-SET contiene residuos de cisteína que forman grupos triangulares de zinc, uniendo firmemente los átomos de zinc y estabilizando la estructura. El dominio SET en sí contiene un núcleo catalítico rico en cadenas β que, a su vez, forman varias regiones de láminas β. A menudo, las cadenas β que se encuentran en el dominio pre-SET formarán láminas β con las cadenas β del dominio SET, lo que conduce a ligeras variaciones en la estructura del dominio SET. Estos pequeños cambios alteran la especificidad del sitio del residuo diana para la metilación y permiten que las metiltransferasas del dominio SET se dirijan a muchos residuos diferentes. Esta interacción entre el dominio pre-SET y el núcleo catalítico es fundamental para la función enzimática. [1]

Mecanismo catalítico

Para que la reacción se lleve a cabo, la S-adenosil metionina (SAM) y el residuo de lisina de la cola de la histona sustrato primero deben estar unidos y orientados correctamente en el bolsillo catalítico del dominio SET. A continuación, un residuo de tirosina cercano desprotona el grupo ε-amino del residuo de lisina. [10] La cadena de lisina luego realiza un ataque nucleofílico en el grupo metilo en el átomo de azufre de la molécula de SAM, transfiriendo el grupo metilo a la cadena lateral de lisina.

Sitio activo de la histona lisina N-metiltransferasa. Residuo de lisina (en amarillo) y S-adenosil metionina (SAM) (en azul) claramente visibles.

Lisina específica que no contiene dominio SET

En lugar de SET, la metiltransferasa de histonas que no contiene el dominio SET utiliza la enzima Dot1. A diferencia del dominio SET, que se dirige a la región de la cola de lisina de la histona, Dot1 metila un residuo de lisina en el núcleo globular de la histona y es la única enzima conocida que lo hace. [1] Se encontró un posible homólogo de Dot1 en arqueas que muestra la capacidad de metilar proteínas similares a histonas arqueales en estudios recientes.

Estructura

El extremo N de Dot1 contiene el sitio activo. Un bucle que actúa como sitio de unión para SAM une los dominios N-terminal y C-terminal del dominio catalítico de Dot1. El C-terminal es importante para la especificidad del sustrato y la unión de Dot1 porque la región tiene una carga positiva, lo que permite una interacción favorable con la estructura principal del ADN cargada negativamente. [11] Debido a limitaciones estructurales, Dot1 solo puede metilar la histona H3.

Específico de la arginina

Existen tres tipos diferentes de metiltransferasas de proteína arginina (PRMT) y tres tipos de metilación que pueden ocurrir en los residuos de arginina en las colas de las histonas. El primer tipo de PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 y Rmt1⧸Hmt1) produce monometilarginina y dimetilarginina asimétrica (Rme2a). [12] [13] [14] El segundo tipo (JBP1⧸ PRMT5 ) produce monometilarginina o dimetilarginina simétrica (Rme2s). [5] El tercer tipo (PRMT7) produce solo arginina monometilada. [15] Las diferencias en los patrones de metilación de las PRMT surgen de restricciones en el bolsillo de unión de la arginina. [5]

Estructura

El dominio catalítico de los PRMT consta de un dominio de unión de SAM y un dominio de unión del sustrato (aproximadamente 310 aminoácidos en total). [5] [6] [7] Cada PRMT tiene una región N-terminal única y un núcleo catalítico. El residuo de arginina y SAM deben estar correctamente orientados dentro del bolsillo de unión. SAM está asegurado dentro del bolsillo por una interacción hidrofóbica entre un anillo de adenina y un anillo de fenilo de una fenilalanina. [7]

Mecanismo catalítico

Un glutamato en un bucle cercano interactúa con los nitrógenos del residuo de arginina objetivo. Esta interacción redistribuye la carga positiva y conduce a la desprotonación de un grupo de nitrógeno, [16] que luego puede realizar un ataque nucleofílico al grupo metilo de SAM. Las diferencias entre los dos tipos de PRMT determinan el siguiente paso de metilación: ya sea catalizando la dimetilación de un nitrógeno o permitiendo la metilación simétrica de ambos grupos. [5] Sin embargo, en ambos casos el protón extraído del nitrógeno se dispersa a través de un sistema de relevo de protones de histidina-aspartato y se libera en la matriz circundante. [17]

Papel en la regulación genética

La metilación de histonas desempeña un papel importante en la regulación epigenética de los genes . Las histonas metiladas pueden reprimir o activar la transcripción, como sugieren diferentes hallazgos experimentales, dependiendo del sitio de metilación. Por ejemplo, es probable que la metilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3) en la región promotora de los genes evite la expresión excesiva de estos genes y, por lo tanto, retrase la transición y/o proliferación del ciclo celular. [18] Por el contrario, la metilación de los residuos de histonas H3K4, H3K36 y H3K79 está asociada con la eucromatina transcripcionalmente activa. [2]

Dependiendo del sitio y la simetría de la metilación, las argininas metiladas se consideran marcas de histonas activadoras (histona H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) o represivas (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s). [15] En general, el efecto de una metiltransferasa de histonas sobre la expresión génica depende en gran medida de qué residuo de histona metila. Véase Regulación de la histona y la cromatina .

Relevancia de la enfermedad

Se ha observado una expresión o actividad anormal de enzimas reguladoras de la metilación en algunos tipos de cánceres humanos, lo que sugiere asociaciones entre la metilación de histonas y la transformación maligna de células o la formación de tumores. [18] En los últimos años, la modificación epigenética de las proteínas histonas, especialmente la metilación de la histona H3, en el desarrollo del cáncer ha sido un área de investigación emergente. Ahora se acepta generalmente que, además de las aberraciones genéticas, el cáncer puede iniciarse por cambios epigenéticos en los que se altera la expresión génica sin anomalías genómicas. Estos cambios epigenéticos incluyen pérdida o ganancia de metilaciones tanto en el ADN como en las proteínas histonas. [18]

Aún no hay evidencia convincente que sugiera que los cánceres se desarrollan únicamente por anomalías en la metilación de las histonas o sus vías de señalización, sin embargo, pueden ser un factor contribuyente. Por ejemplo, se ha observado una regulación negativa de la metilación de la lisina 9 en la histona 3 (H3K9me3) en varios tipos de cáncer humano (como el cáncer colorrectal, el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón), que surgen de la deficiencia de metiltransferasas H3K9 o de una actividad o expresión elevada de desmetilasas H3K9. [18] [19] [20]

Reparación del ADN

La metilación de la lisina de la histona tiene un papel importante en la elección de la vía de reparación de las roturas de doble cadena del ADN . [21] Como ejemplo, la H3K36 trimetilada es necesaria para la reparación recombinacional homóloga , mientras que la H4K20 dimetilada puede reclutar la proteína 53BP1 para la reparación mediante la vía de unión de extremos no homólogos .

Investigaciones adicionales

Las histonas metiltransferasas pueden utilizarse como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de cánceres. Además, aún quedan muchas preguntas sobre la función y regulación de las histonas metiltransferasas en la transformación maligna de células, la carcinogénesis del tejido y la tumorigénesis. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Wood A, Shilatifard A (2004). "Modificaciones postraduccionales de histonas por metilación". En Conaway JW, Conaway RC (eds.). Proteínas en la transcripción eucariota . Avances en la química de proteínas. Vol. 67. Ámsterdam: Elsevier Academic Press. págs. 201–222. doi :10.1016/S0065-3233(04)67008-2. ISBN 0-12-034267-7. Número de identificación personal  14969729.
  2. ^ abc Sawan C, Herceg Z (2010). "Modificaciones de histonas y cáncer". En Ushijima T, Herceg Z (eds.). Epigenética y cáncer, Parte A, Volumen 70. Avances en genética. Vol. 70. Boston: Academic Press. págs. 57–85. doi :10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4. ISBN 978-0-12-380866-0. Número de identificación personal  20920745.
  3. ^ Feng Q, Wang H, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, Zhang Y (junio de 2002). "La metilación de la H3-lisina 79 está mediada por una nueva familia de HMTasas sin un dominio SET". Curr. Biol . 12 (12): 1052–8. doi :10.1016/S0960-9822(02)00901-6. PMID  12123582. S2CID  17263035.
  4. ^ Ng HH, Feng Q, Wang H, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Zhang Y, Struhl K (junio de 2002). "La metilación de lisina dentro del dominio globular de la histona H3 por Dot1 es importante para el silenciamiento telomérico y la asociación de la proteína Sir". Genes Dev . 16 (12): 1518–27. doi :10.1101/gad.1001502. PMC 186335 . PMID  12080090. 
  5. ^ abcde Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, Clarke S (agosto de 2001). "PRMT5 (proteína de unión a la quinasa Janus 1) cataliza la formación de residuos simétricos de dimetilarginina en proteínas". J. Biol. Chem . 276 (35): 32971–6. doi : 10.1074/jbc.M105412200 . PMID  11413150.
  6. ^ ab Weiss VH, McBride AE, Soriano MA, Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (diciembre de 2000). "La estructura y oligomerización de la arginina metiltransferasa de levadura, Hmt1". Nat. Struct. Biol . 7 (12): 1165–71. doi :10.1038/82028. PMID  11101900. S2CID  11575783.
  7. ^ abc Zhang X, Zhou L, Cheng X (julio de 2000). "Estructura cristalina del núcleo conservado de la proteína arginina metiltransferasa PRMT3". EMBO J . 19 (14): 3509–19. doi :10.1093/emboj/19.14.3509. PMC 313989 . PMID  10899106. 
  8. ^ "Red de cromatina" . Consultado el 1 de marzo de 2012 .
  9. ^ ab Kouzarides T (febrero de 2007). "Modificaciones de la cromatina y su función". Cell . 128 (4): 693–705. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID  17320507.
  10. ^ Trievel RC, Beach BM, Dirk LM, Houtz RL, Hurley JH (octubre de 2002). "Estructura y mecanismo catalítico de una proteína metiltransferasa del dominio SET". Cell . 111 (1): 91–103. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . PMID  12372303.
  11. ^ Min J, Feng Q, Li Z, Zhang Y, Xu RM (marzo de 2003). "Estructura del dominio catalítico de DOT1L humano, una histona metiltransferasa nucleosomal de dominio no SET". Cell . 112 (5): 711–23. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . PMID  12628190.
  12. ^ Chen D, Ma H, Hong H, Koh SS, Huang SM, Schurter BT, Aswad DW, Stallcup MR (junio de 1999). "Regulación de la transcripción por una proteína metiltransferasa". Science . 284 (5423): 2174–7. doi :10.1126/science.284.5423.2174. PMID  10381882.
  13. ^ Gary JD, Lin WJ, Yang MC, Herschman HR, Clarke S (mayo de 1996). "La proteína arginina metiltransferasa predominante de Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem . 271 (21): 12585–94. doi : 10.1074/jbc.271.21.12585 . PMID:  8647869.
  14. ^ McBride AE, Weiss VH, Kim HK, Hogle JM, Silver PA (febrero de 2000). "Análisis de la arginina metiltransferasa de levadura Hmt1p/Rmt1p y su función in vivo. Unión de cofactores e interacciones con sustratos". J. Biol. Chem . 275 (5): 3128–36. doi : 10.1074/jbc.275.5.3128 . PMID  10652296.
  15. ^ ab Blanc, Roméo S.; Richard, Stéphane (2017). "Metilación de la arginina: la llegada a la edad adulta". Molecular Cell . 65 (1): 8–24. doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . PMID  28061334.
  16. ^ McBride AE, Silver PA (julio de 2001). "Estado de la arg: la metilación de proteínas en la arginina alcanza su madurez". Cell . 106 (1): 5–8. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00423-8 . PMID  11461695.
  17. ^ Fersht AR, Sperling J (febrero de 1973). "El sistema de relevo de carga en la quimotripsina y el quimotripsinógeno". J. Mol. Biol . 74 (2): 137–49. doi :10.1016/0022-2836(73)90103-4. PMID  4689953.
  18. ^ abcde Chen F, Kan H, Castranova V (2010). "Metilación de la lisina 9 de la histona H3: papel de la modulación de la heterocromatina y la tumorigénesis". En Tollefsbol TO (ed.). Manual de epigenética: la nueva genética molecular y médica . Boston: Academic Press. págs. 149-157. doi :10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1. ISBN . 978-0-12-375709-8.
  19. ^ Espino PS, Drobic B, Dunn KL, Davie JR (abril de 2005). "Modificaciones de histonas como plataforma para la terapia del cáncer". J. Cell. Biochem . 94 (6): 1088–102. doi : 10.1002/jcb.20387 . PMID:  15723344.
  20. ^ Hamamoto R, Furukawa Y, Morita M, Iimura Y, Silva FP, Li M, Yagyu R, Nakamura Y (agosto de 2004). "SMYD3 codifica una metiltransferasa de histonas implicada en la proliferación de células cancerosas". Nat. Cell Biol . 6 (8): 731–40. doi :10.1038/ncb1151. PMID  15235609. S2CID  13456531.
  21. ^ Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). "Metilación de histonas en la reparación del ADN y la práctica clínica: nuevos hallazgos durante los últimos 5 años". J Cancer . 9 (12): 2072–2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID  29937925. 

Lectura adicional

  • Trievel RC (2004). "Estructura y función de las metiltransferasas de histonas". Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr . 14 (3): 147–69. doi :10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v14.i3.10. PMID  15248813.
  • Conde F, Refolio E, Cordón-Preciado V, Cortés-Ledesma F, Aragón L, Aguilera A, San-Segundo PA (junio de 2009). "La metiltransferasa de histonas Dot1 y el adaptador de punto de control Rad9 contribuyen a la reparación de roturas de doble cadena dependiente de cohesión mediante recombinación de cromátidas hermanas en Saccharomyces cerevisiae". Genética . 182 (2): 437–46. doi :10.1534/genetics.109.101899. PMC  2691753 . PMID  19332880.
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Kleefstra
  • Histona-lisina + N-metiltransferasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Proteína-arginina+N-metiltransferasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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