Medicina viva
Probióticos genéticamente modificados como medicinas vivas para tratar la inflamación intestinal. a E. coli Nissle 1917 (EcN) genéticamente modificada con deleción del operón csg (curli) (cepa PBP8) que contiene plásmidos que codifican un operón curli sintético capaz de producir proteínas CsgA quiméricas (chevrones amarillos con dominios verdes brillantes adjuntos), que se secretan y se autoensamblan extracelularmente en fibras híbridas curli terapéuticas. b CsgA (amarillo), el principal componente proteínico de la matriz del biofilm de E. coli, se fusionó genéticamente con un dominio terapéutico, en este caso, TFF3 (PDB ID: 19ET, verde brillante), que es una citocina secretada por células productoras de moco. El conector flexible (negro) incluye una etiqueta 6xHis para fines de detección. c Las bacterias modificadas se producen en masa antes de su administración al tracto gastrointestinal. Un sitio de inflamación colónica está resaltado en rojo. d Interacción de E. coli y la mucosa colónica. Las lesiones inflamatorias en la EII dan como resultado la pérdida de la estructura de la cripta colónica, daño al tejido epitelial y compromiso de la integridad de la barrera (panel izquierdo, (−) E. coli). La invasión resultante del contenido luminal y el reclutamiento de células inmunes al sitio exacerban la inflamación local. La aplicación de E. coli (panel derecho, (+) E. coli) refuerza la función de barrera, promueve la restitución epitelial y amortigua la señalización inflamatoria para mejorar la actividad de la EII. [1]

Una medicina viva es un tipo de producto biológico que consiste en un organismo vivo que se utiliza para tratar una enfermedad. Por lo general, adopta la forma de una célula (animal, bacteriana o fúngica) o un virus que ha sido modificado genéticamente para poseer propiedades terapéuticas y que se inyecta en un paciente. [2] [3] Quizás el uso más antiguo de una medicina viva sea el uso de sanguijuelas para realizar sangrías , aunque las medicinas vivas han avanzado enormemente desde entonces.

Los ejemplos de medicamentos vivos incluyen terapias celulares (incluidas las inmunoterapéuticas ), terapias fágicas y terapias bacterianas , un subconjunto de estas últimas son los probióticos .

Desarrollo de medicamentos vivos

a Hay varios aspectos que se deben tener en cuenta durante el diseño de un fármaco bacteriano diseñado. La selección de un organismo de chasis puede guiarse por el sitio de actividad deseado y las propiedades farmacocinéticas del chasis, así como por la viabilidad de fabricación. El diseño de circuitos genéticos también puede verse influenciado por los efectores del circuito, las preocupaciones pragmáticas con respecto a los compuestos inductores y la estabilidad genética de los circuitos reguladores. De manera crítica, el diseño de un fármaco bacteriano diseñado también puede verse limitado por consideraciones relacionadas con las necesidades de los pacientes. b El diseño óptimo de la cepa a menudo requiere un equilibrio entre la idoneidad de la cepa para la función en el microambiente objetivo y las preocupaciones por la viabilidad de la fabricación y el desarrollo clínico. [4]
Representación esquemática de un flujo de trabajo para el desarrollo de cepas modificadas con calidad de candidatas clínicas. El flujo de trabajo de desarrollo debe incorporar tecnologías para optimizar la potencia de las cepas, así como ensayos predictivos in vitro e in vivo, así como modelos farmacológicos cuantitativos, para maximizar el potencial de traducción para las poblaciones de pacientes. [5]

El desarrollo de medicamentos vivos es un área de investigación extremadamente activa en los campos de la biología sintética y la microbiología . [6] [7 ] [ 8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] Actualmente, existe un gran enfoque en: 1) identificar microbios que producen naturalmente efectos terapéuticos (por ejemplo, bacterias probióticas), y 2) programar genéticamente organismos para producir efectos terapéuticos. [15] [16] [17]

Aplicaciones

Terapia contra el cáncer

Esquema de estrategias terapéuticas con bacterias contra tumores hipóxicos
Después de la administración sistémica, las bacterias se localizan en el microambiente tumoral. Las interacciones entre bacterias, células cancerosas y el microambiente circundante causan diversas alteraciones en las células inmunes que se infiltran en el tumor , citocinas y quimiocinas, que facilitan aún más la regresión del tumor. ① Las toxinas bacterianas de S. Typhimurium, Listeria y Clostridium pueden matar células tumorales directamente al inducir apoptosis o autofagia. Las toxinas administradas a través de Salmonella pueden regular positivamente la conexina 43 (Cx43), lo que lleva a uniones gap inducidas por bacterias entre el tumor y las células dendríticas (DC), que permiten la presentación cruzada de antígenos tumorales a las DC. ② Tras la exposición a antígenos tumorales e interacción con componentes bacterianos, las DC secretan cantidades robustas de la citocina proinflamatoria IL-1β, que posteriormente activa las células T CD8+. ③ La respuesta antitumoral de las células T CD8+ activadas se ve potenciada por la flagelina bacteriana (una subunidad proteica del flagelo bacteriano) a través de la activación de TLR5. Las proteínas perforina y granzima secretadas por las células T CD8+ activadas destruyen eficazmente las células tumorales en tumores primarios y metastásicos. ④ La señalización de flagelina y TLR5 también disminuye la abundancia de células T reguladoras (Treg) CD4+ CD25+, lo que posteriormente mejora la respuesta antitumoral de las células T CD8+ activadas. ⑤ La flagelina de S. Typhimurium estimula las células NK para que produzcan interferón-γ (IFN-γ), una citocina importante para la inmunidad innata y adaptativa. ⑥ Las MDSC infectadas con Listeria cambian a un fenotipo inmunoestimulante caracterizado por una mayor producción de IL-12, que mejora aún más las respuestas de las células T CD8+ y NK. ⑦ Tanto la infección por S. Typhimurium como por Clostridium pueden estimular una acumulación significativa de neutrófilos. La secreción elevada de TNF-α y del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) por parte de los neutrófilos mejora la respuesta inmunitaria y destruye las células tumorales induciendo la apoptosis. ⑧ El inflamasoma de los macrófagos se activa a través del contacto con componentes bacterianos (LPS y flagelina) y células cancerosas dañadas por Salmonella, lo que conduce a una secreción elevada de IL-1β y TNF-α en el microambiente tumoral. Célula NK: célula asesina natural. Célula Treg: célula T reguladora. MDSC: células supresoras derivadas de mieloides. Receptor P2X7: receptor de ATP extracelular del purinoceptor 7. LPS: lipopolisacárido [18]
Bacterias implicadas en la causa y el tratamiento del cáncer

Existe un enorme interés en el uso de bacterias como terapia para tratar tumores. En particular, las bacterias que se dirigen a los tumores y prosperan en ambientes hipóxicos son particularmente atractivas para este propósito, ya que tenderán a migrar, invadir (a través de la vasculatura permeable en el microambiente tumoral ) y colonizar los tumores. Esta propiedad tiende a aumentar su tiempo de residencia en el tumor, lo que les da más tiempo para ejercer sus efectos terapéuticos, en contraste con otras bacterias que serían rápidamente eliminadas por el sistema inmunológico. [19] [20] [21] [22]

Referencias

  1. ^  Este artículo incorpora texto de Pichet Praveschotinunt, Anna M. Duraj-Thatte, Ilia Gelfat, Franziska Bahl, David B. Chou y Neel S. Joshi disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
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  4. ^  Este artículo incorpora texto de Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li y Caroline B. Kurtz disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  5. ^  Este artículo incorpora texto de Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li y Caroline B. Kurtz disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
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