Mecanosensación
Transducción de estímulos mecánicos en señales neuronales

La mecanosensación es la transducción de estímulos mecánicos en señales neuronales. La mecanosensación proporciona la base para los sentidos del tacto ligero, la audición, la propiocepción y el dolor. Los mecanorreceptores que se encuentran en la piel, llamados mecanorreceptores cutáneos, son responsables del sentido del tacto. Las células diminutas del oído interno, llamadas células pilosas , son responsables de la audición y el equilibrio . Los estados de dolor neuropático, como la hiperalgesia y la alodinia , también están directamente relacionados con la mecanosensación. Una amplia gama de elementos están involucrados en el proceso de la mecanosensación, muchos de los cuales aún no se comprenden por completo.

Mecanorreceptores cutáneos

Los mecanorreceptores cutáneos se clasifican fisiológicamente con respecto a la velocidad de conducción , que está directamente relacionada con el diámetro y la mielinización del axón.

Mecanorreceptores de adaptación rápida y de adaptación lenta

Los mecanorreceptores que poseen un gran diámetro y una alta mielinización se denominan mecanorreceptores de umbral bajo . Las fibras que responden solo al movimiento de la piel se denominan mecanorreceptores de adaptación rápida (RA), mientras que las que responden también a la indentación estática se denominan mecanorreceptores de adaptación lenta (SA). [1]

Fibras Aδ

Las fibras Aδ se caracterizan por tener axones delgados y vainas de mielina delgadas , y son receptores D-hair o neuronas nociceptivas . Las fibras Aδ conducen a una velocidad de hasta 25 m/s. Los receptores D-hair tienen grandes campos receptivos y umbrales mecánicos muy bajos, y se ha demostrado que son los más sensibles de los mecanorreceptores cutáneos conocidos. Los mecanorreceptores de fibras A (AM) también tienen una mielinización delgada y son conocidos por sus terminaciones nerviosas "libres". Se cree que los mecanonociceptores de fibras A tienen una alta sensibilidad mecánica y grandes campos receptivos, y son responsables del dolor mecánico y térmico rápido.

Fibras C

Las fibras C tienen velocidades de conducción lentas de menos de 1,3 m/s porque no tienen una vaina de mielina en absoluto. Las fibras C representan el 60-70% de las neuronas aferentes primarias que inervan la piel. Las fibras C se activan tanto por estímulos mecánicos como térmicos, y también responden a sustancias químicas analgésicas , como la capsaicina . Algunas fibras C responden solo a estímulos mecánicos. Por lo tanto, la clasificación de las fibras C se desglosa aún más. Los nociceptores de fibras C que responden tanto a estímulos mecánicos como térmicos incluyen C-mecanocalor (C-MH), C-mecanofrío (C-MC) y C-mecanocalorfrío (C-MHC). Los nociceptores de fibras C que responden solo a estímulos mecánicos se denominan C-mecanonociceptores (CM). Otros grupos de fibras C incluyen los mecanorreceptores de umbral bajo de las fibras C (C-LT), que están involucrados en el tacto no discriminatorio, y las fibras aferentes mecánicamente insensibles (MIA), que carecen de mecanosensibilidad y también se conocen como nociceptores "silenciosos" o "dormidos". Las fibras C llamadas "C-mecanoinsensibles e insensibles al calor" (C-MiHi) representan alrededor del 15-25% de todas las fibras C. [1]

Mecanismos moleculares

Los mecanismos moleculares conocidos de la mecanosensibilidad cutánea no se comprenden por completo. Lo más probable es que no exista un único proceso de transducción unificador por el que funcionen todas las neuronas sensoriales. Sin embargo, se cree que las neuronas sensoriales emplean canales catiónicos rápidos y controlados mecánicamente, y que la despolarización que se produce a través de la membrana es seguida por la generación de un potencial de acción dependiente del sodio en el sitio de transducción. Se cree que los canales catiónicos rápidos y controlados mecánicamente son característicos de todas las neuronas sensoriales. La despolarización de la membrana, a su vez, conduce a un potencial de acción dependiente del sodio en ese lugar. También se cree que la tensión mecánica es detectada por los canales iónicos a través de componentes citoplasmáticos y extracelulares. La existencia de un proceso de transducción distinto para todas las neuronas sensoriales es muy poco probable. Se ha planteado la hipótesis de que la unión de los canales iónicos a las estructuras citoplasmáticas y extracelulares es responsable de distinguir la tensión mecánica en la membrana celular, y que la curvatura celular puede no controlar directamente estos canales iónicos por sí sola. [1] La mecanosensación también contribuye al crecimiento y desarrollo celular a través de la interacción con la matriz extracelular (ECM) y la tracción de los receptores de integrina que facilitan la adhesión. [2]

Canales TRP

La "doctrina de las energías nerviosas específicas" afirma que la activación de una vía nerviosa particular causa varias modalidades sensoriales. La clasificación de los receptores sensoriales con respecto a la función sugiere que las diferentes modalidades sensoriales están gobernadas por clases de receptores separadas. Los canales de potencial receptor transitorio (canales TRP) ( canales iónicos ) introducen la idea de que la expresión de "sensores moleculares" específicos gobiernan la sensibilidad a ciertos estímulos. Los investigadores creen que la capacidad de varias neuronas receptoras somatosensoriales para responder a estímulos específicos es el resultado de la "expresión combinatoria" de varios canales iónicos en cada clase neuronal específica. Los canales de transducción funcionan en su entorno específico y deben tratarse como tales. [3] Los canales TRP desempeñan un papel importante en la mecanosensación. Hay siete subfamilias de TRP: TRPC, TRPM, TRPV, TRPN, TRPA, TRPP y TRPML. Algunos de estos canales TRP responden a la tensión lipídica de la membrana, incluidos TRPY y TRPC1. Otros responden directamente a la fuerza mecánica, como TRPN, TRPA1 y TRPV. Otros son activados por un segundo mensajero, como TRPV4. [4] La subfamilia TRPA desempeña un papel importante en la termosensibilidad. Por ejemplo, se cree que TRPA1 responde al frío nocivo y a la mecanosensibilidad. [5] El contenido citoplasmático de cada uno de ellos difiere significativamente, lo que lleva a los investigadores a dudar de que el citoplasma sea el núcleo de la mecanosensibilidad. [6]

Bicapa lipídica

Hay evidencia de que los canales mecanosensibles pueden estar gobernados total o parcialmente por la bicapa lipídica , que contribuye a las fuerzas de estiramiento que resultan en la apertura del canal. [7] Si bien se sabe que las propiedades de la bicapa lipídica de las membranas celulares contribuyen a la mecanosensibilidad, aún se desconoce hasta qué punto la proteína interactúa con los grupos de cabeza de los lípidos. [8] La mecanosensibilidad de los canales TREK-1 en una membrana biológica se atribuyó directamente a la generación de ácido fosfatídico en un proceso rápido de dos pasos (<3 ms). [9] La activación se basó en un modelo donde los microdominios lipídicos, dentro de la bicapa lipídica, dividen las moléculas de señalización en compartimentos separados y la mezcla mecánica de las señales conduce a la producción de ácido fosfatídico y señalización descendente. [10]

Células ciliadas

Las células ciliadas son la fuente de la comprensión más detallada de la mecanosensibilidad. Están presentes en los epitelios sensoriales del oído interno y son responsables del sistema auditivo y del sistema vestibular .

Estructura

El haz de cilios que se proyecta desde la superficie de la célula pilosa es el orgánulo que participa en la mecanosensación. Cada uno de estos haces tiene aproximadamente de 4 a 10 μm de alto y tiene de 30 a 300 estereocilios y un cinocilio , que tiene características móviles. A lo largo del eje de simetría, cada fila sucesiva de estereocilios es aproximadamente de 0,5 a 1,0 μm más alta, con el cinocilio al lado de la fila más alta. Las estructuras extracelulares conectan los estereocilios entre sí. Estas incluyen enlaces de tobillo (entre estereocilios adyacentes), enlaces de eje (toda la longitud de la célula pilosa) y enlaces cruzados (lateralmente entre las puntas). Los enlaces de punta corren a lo largo de las puntas del estereocilio, desde el extremo más corto hasta el extremo más largo. Los enlaces de punta tiran de los canales iónicos para abrirlos. Se sabe que el enlace de punta está hecho de dos moléculas de cadherina diferentes , protocadherina 15 y cadherina 23. [11]

Función

Cuando se produce un evento que hace que el haz de cilios se desvíe hacia el lado más alto, los canales iónicos se abren y la corriente entrante provoca una despolarización de la célula. Esto se conoce como una deflexión positiva. Este proceso implica el estiramiento de los enlaces de la punta, que tiran de los canales iónicos para abrirlos. Una desviación en la dirección opuesta se denomina desviación negativa y hace que los enlaces de la punta se relajen y los canales iónicos se cierren. La desviación perpendicular es ineficaz. Se sospecha que el sitio de los canales de transducción está en las puntas de los estereocilios. La velocidad con la que los canales iónicos responden a la desviación lleva a los investigadores a creer que los estímulos mecánicos actúan directamente sobre el canal iónico y no necesitan un segundo mensajero. [11] La sensibilidad de los cilios se debe principalmente a la longitud ciliar. [12] Los estereocilios de las células pilosas funcionales tienen la capacidad de convertir las desviaciones mecánicas en señales neuronales. [13]

Investigación actual

Un aspecto de la mecanosensibilidad de las células ciliadas que sigue siendo desconocido es la rigidez de los enlaces de las puntas. Dado que los enlaces de las puntas están compuestos de moléculas de cadherina, el modelado informático mediante dinámica molecular dirigida permite estimar la rigidez.

Simulación por computadora

La simulación por ordenador utiliza cálculos de dinámica molecular. El enlace de la punta consta de dos moléculas de cadherina diferentes. Se conoce la estructura molecular de la clase general de cadherina. La estructura molecular se introduce en el ordenador, que calcula cómo se movería la proteína utilizando las fuerzas conocidas entre los átomos. Esto permite caracterizar el comportamiento de la proteína y calcular la rigidez. Se ha descubierto que los enlaces de la punta son relativamente rígidos, por lo que se cree que tiene que haber algo más en las células ciliadas que sea elástico y permita que los estereocilios se muevan hacia adelante y hacia atrás. [14]

Estudios en animales

Los animales se utilizan a menudo en la investigación para intentar descubrir la proteína. Los animales sordos probablemente lo sean porque tienen algún tipo de mutación en esta proteína en particular, por lo que gran parte de la investigación se ha centrado en tratar de encontrar animales que sean sordos y averiguar dónde está la mutación. Por ejemplo, hay cepas de ratones que son sordos. Los defectos en sus células pilosas afectan no solo a su audición sino también a su equilibrio, por lo que tienden a correr en círculos. Estos ratones han sido reconocidos durante varias décadas como potenciales para identificar la mutación que causó esta sordera y problemas de equilibrio. Algunas son mutaciones en las dos cadherinas que forman el enlace de la punta, y otras han sido identificadas pero ninguna de ellas todavía es el canal iónico. [14]

Bloqueo de canales

El FMI-43 es un colorante que se puede utilizar para bloquear los canales iónicos mecanosensibles y, por lo tanto, es una técnica útil para estudiar los canales iónicos mecanosensibles. Por ejemplo, el bloqueo de ciertos subtipos da como resultado una disminución de la sensibilidad al dolor, lo que sugiere características de ese subtipo con respecto a la mecanosensibilidad. [15]

Estudios futuros

Cuando se comprendan mejor las funciones y los mecanismos de las células pilosas, podrían tener dos aplicaciones, que incluyen tanto la investigación básica en otros campos como las aplicaciones clínicas en el campo de las células pilosas. El mecanismo de la célula pilosa podría contribuir a la comprensión de otros sistemas mecanosensoriales, como el sentido del tacto. En el campo del tacto, el canal iónico que se activa también es actualmente desconocido, y es probable que existan varios canales iónicos diferentes. Con el tiempo, se espera que esta investigación pueda ayudar a las personas con problemas de audición. Por ejemplo, si alguien somete sus oídos a sonidos extremadamente fuertes, puede sufrir pérdida de audición. Esto probablemente se deba a la rotura de los enlaces de las puntas. Normalmente, los enlaces de las puntas vuelven a crecer en aproximadamente medio día, pero en algunas personas son más frágiles, lo que hace que esas personas sean más susceptibles a la pérdida de audición. Si se pudiera determinar la causa de esta susceptibilidad y se pudiera comprender la reparación de los enlaces de las puntas, se podría desarrollar un fármaco que ayudara a que los enlaces de las puntas vuelvan a crecer más fácilmente. En general, muchas personas pierden la audición en la vejez, especialmente la audición de alta frecuencia. Esto es causado por la muerte de las células ciliadas, por lo que se espera que se puedan desarrollar técnicas, como el uso de células madre u otras manipulaciones genéticas, para estimular el oído interno a regenerar sus células ciliadas y restaurar la audición.

Antenas celulares

En las disciplinas biológicas y médicas , descubrimientos recientes [ cita requerida ] han señalado que los cilios primarios en muchos tipos de células dentro de los eucariotas sirven como antenas celulares . Estos cilios juegan papeles importantes en la mecanosensación. La comprensión científica actual de los orgánulos de los cilios primarios los considera como "antenas celulares sensoriales que coordinan una gran cantidad de vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o alternativamente a la división y diferenciación celular". [16] Algunos cilios primarios en células epiteliales en eucariotas actúan como antenas celulares , proporcionando quimiosensación , termosensación y mecanosensación del entorno extracelular. Estos cilios luego juegan un papel en la mediación de señales de señalización específicas, incluidos factores solubles en el entorno celular externo, un papel secretor en el que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de fluido y la mediación del flujo de fluido si los cilios son móviles . [17] Algunas células epiteliales son ciliadas y comúnmente existen como una lámina de células polarizadas que forman un tubo o túbulo con cilios que se proyectan hacia el lumen .

Los canales de sodio epiteliales (ENaC) que se expresan específicamente a lo largo de toda la longitud de los cilios aparentemente sirven como sensores que regulan el nivel de líquido que rodea a los cilios. [18]

Entre los ejemplos más importantes se encuentran los cilios móviles. Un resumen de alto nivel de abstracción es que, "en efecto, el cilio es una máquina biológica compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan independientemente como nanomáquinas". [16] Los dominios de enlace flexibles permiten que el dominio de proteína de conexión reclute a sus socios de unión e induzca alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio de proteína . [19] Esta función sensorial y de señalización coloca a los cilios en un papel central para mantener el entorno celular local y puede ser la razón por la que los defectos ciliares causan una gama tan amplia de enfermedades humanas. [20]

Dolor neuropático

La hiperalgesia y la alodinia son ejemplos de dolor neuropático. Se cree que la activación de nociceptores neuronales especializados es responsable de la hiperalgesia. Los estudios sugieren que la hiperalgesia y la alodinia son desencadenadas y sostenidas por ciertos grupos de neuronas sensoriales mecanosensibles. Existe un consenso general entre la comunidad científica de que los neuropéptidos y los receptores NMDA son cruciales para el inicio de estados de sensibilización como la hiperalgesia y la alodinia.

Hiperalgesia

La hiperalgesia es una sensibilidad extrema al dolor. La hiperalgesia a los estímulos mecánicos se extiende a una gran zona alrededor de la ubicación inicial del estímulo, mientras que la hiperalgesia a los estímulos térmicos permanece en la misma ubicación que el estímulo inicial. La hiperalgesia que permanece en el área inicial se conoce como hiperalgesia primaria, y la hiperalgesia que se extiende a un área grande es hiperalgesia secundaria. La hiperalgesia primaria probablemente depende de un mecanismo central. Se sostiene que las MIA, o aferentes primarios C-MiHi, son cruciales para el inicio de la hiperalgesia primaria porque tienen una respuesta significativa a la capsaicina, que es una sustancia química que se utiliza comúnmente para inducir la hiperalgesia. Se cree que la hiperalgesia secundaria es causada por una respuesta espinal magnificada a la estimulación de los nociceptores. Se sostiene que los nociceptores Aδ sensibles al calor son responsables de la hiperalgesia secundaria. [1]

Alodinia

La alodinia es el dolor que se produce como resultado de un estímulo que no produce dolor. Se cree que las conexiones sinápticas reestructuradas en la médula espinal son las responsables de la alodinia. El dolor asociado con la alodinia se puede atribuir a las fibras A mielinizadas como resultado de un cambio en su conectividad funcional central. Se cree que los mecanorreceptores con alta sensibilidad al movimiento, es decir, las fibras Aβ, son los responsables. Todavía no se sabe si solo un mecanorreceptor sensible al movimiento en particular o todos ellos contribuyen al dolor alodínico. Existe un consenso general de que la actividad continua de las fibras C en el lugar del estímulo inicial es responsable del mantenimiento de la alodinia. [1]

Véase también

Referencias

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