Molécula pequeña
Molécula orgánica con un peso de ≤1000 daltons

En biología molecular y farmacología , una molécula pequeña o micromolécula es un compuesto orgánico de bajo peso molecular (≤ 1000 daltons [1] ) que puede regular un proceso biológico, con un tamaño del orden de 1 nm [ cita requerida ] . Muchos fármacos son moléculas pequeñas; los términos son equivalentes en la literatura. Las estructuras más grandes, como los ácidos nucleicos y las proteínas , y muchos polisacáridos , no son moléculas pequeñas, aunque sus monómeros constituyentes (ribo- o desoxirribonucleótidos, aminoácidos y monosacáridos, respectivamente) a menudo se consideran moléculas pequeñas. Las moléculas pequeñas pueden usarse como herramientas de investigación para investigar la función biológica , así como para impulsar el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos . Algunas pueden inhibir una función específica de una proteína o alterar las interacciones proteína-proteína . [2]

La farmacología suele restringir el término "molécula pequeña" a las moléculas que se unen a macromoléculas biológicas específicas y actúan como efectores , alterando la actividad o función del objetivo . Las moléculas pequeñas pueden tener una variedad de funciones o aplicaciones biológicas, sirviendo como moléculas de señalización celular , fármacos en medicina , pesticidas en la agricultura y en muchas otras funciones. Estos compuestos pueden ser naturales (como los metabolitos secundarios ) o artificiales (como los fármacos antivirales ); pueden tener un efecto beneficioso contra una enfermedad (como los fármacos ) o pueden ser perjudiciales (como los teratógenos y carcinógenos ).

Límite de peso molecular

El límite superior de peso molecular para una molécula pequeña es de aproximadamente 900 daltons, lo que permite la posibilidad de difundirse rápidamente a través de las membranas celulares para poder alcanzar sitios de acción intracelulares . [1] [3] Este límite de peso molecular también es una condición necesaria pero insuficiente para la biodisponibilidad oral, ya que permite el transporte transcelular a través de las células epiteliales intestinales . Además de la permeabilidad intestinal, la molécula también debe poseer una tasa razonablemente rápida de disolución en agua y una solubilidad en agua adecuada y un metabolismo de primer paso moderado a bajo . Se ha recomendado un límite de peso molecular algo más bajo de 500 daltons (como parte de la " regla de cinco ") para los candidatos a fármacos de moléculas pequeñas orales basándose en la observación de que las tasas de deserción clínica se reducen significativamente si el peso molecular se mantiene por debajo de este límite. [4] [5]

Drogas

La mayoría de los productos farmacéuticos son moléculas pequeñas, aunque algunos fármacos pueden ser proteínas (por ejemplo, la insulina y otros productos médicos biológicos ). Con la excepción de los anticuerpos terapéuticos , muchas proteínas se degradan si se administran por vía oral y, en la mayoría de los casos, no pueden atravesar las membranas celulares . Es más probable que las moléculas pequeñas se absorban, aunque algunas de ellas solo se absorben después de la administración oral si se administran como profármacos . Una ventaja que tienen los fármacos de moléculas pequeñas (SMD) sobre los productos biológicos de "moléculas grandes" es que muchas moléculas pequeñas se pueden tomar por vía oral, mientras que los productos biológicos generalmente requieren una inyección u otra administración parenteral . [6] Los fármacos de moléculas pequeñas también suelen ser más sencillos de fabricar y más baratos para el comprador. Una desventaja es que no todos los objetivos son susceptibles de modificación con fármacos de moléculas pequeñas; las bacterias y los cánceres suelen ser resistentes a sus efectos. [7]

Metabolitos secundarios

Una variedad de organismos, incluidas bacterias, hongos y plantas, producen metabolitos secundarios de moléculas pequeñas, también conocidos como productos naturales , que desempeñan un papel en la señalización celular, la pigmentación y la defensa contra la depredación. Los metabolitos secundarios son una fuente rica de compuestos biológicamente activos y, por lo tanto, se utilizan a menudo como herramientas de investigación y pistas para el descubrimiento de fármacos. [8] Algunos ejemplos de metabolitos secundarios incluyen:

Herramientas de investigación

Ejemplo de cultivo celular de una pequeña molécula como herramienta en lugar de una proteína. En el cultivo celular para obtener un linaje pancreático a partir de células madre mesodérmicas , se debe activar la vía de señalización del ácido retinoico mientras se inhibe la vía de Sonic Hedgehog , lo que se puede hacer añadiendo al medio anticuerpos anti-shh , proteína interactuante Hedgehog o ciclopamina , donde las dos primeras moléculas son proteínas y la última una molécula pequeña. [9]

Las enzimas y los receptores a menudo son activados o inhibidos por proteínas endógenas , pero también pueden ser inhibidos por inhibidores o activadores de moléculas pequeñas endógenos o exógenos , que pueden unirse al sitio activo o al sitio alostérico .

Un ejemplo es el teratógeno y carcinógeno forbol 12-miristato 13-acetato , que es un terpeno vegetal que activa la proteína quinasa C , que promueve el cáncer, lo que lo convierte en una herramienta de investigación útil. [10] También existe interés en crear factores de transcripción artificiales de moléculas pequeñas para regular la expresión genética , los ejemplos incluyen el Wrenchnolol (una molécula con forma de llave inglesa). [11]

La unión del ligando se puede caracterizar utilizando una variedad de técnicas analíticas como resonancia plasmónica de superficie , termoforesis a microescala [12] o interferometría de polarización dual para cuantificar las afinidades de reacción y las propiedades cinéticas y también cualquier cambio conformacional inducido .

Terapéutica anti-genómica

La terapia antigenómica de moléculas pequeñas , o SMAT, se refiere a una tecnología de biodefensa que se dirige a las firmas de ADN que se encuentran en muchos agentes de guerra biológica . Las SMAT son medicamentos nuevos de amplio espectro que unifican las actividades antibacterianas, antivirales y antipalúdicas en una única terapia que ofrece importantes beneficios en términos de costos y ventajas logísticas para los médicos y los militares. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Macielag MJ (2012). "Propiedades químicas de los antibacterianos y su singularidad". En Dougherty TJ, Pucci MJ (eds.). Antibiotic Discovery and Development . Springer. págs. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1La mayoría de los fármacos [orales] del conjunto de referencia general tienen pesos moleculares inferiores a 550. En contraste, la distribución del peso molecular de los agentes antibacterianos orales es bimodal: 340-450 Da pero con otro grupo en el rango de peso molecular 700-900 .
  2. ^ Arkin MR, Wells JA (abril de 2004). "Inhibidores de interacciones proteína-proteína de moléculas pequeñas: avanzando hacia el sueño". Nature Reviews Drug Discovery . 3 (4): 301–17. doi :10.1038/nrd1343. PMID  15060526. S2CID  13879559.
  3. ^ Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de fármacos candidatos". J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi :10.1021/jm020017n. PMID  12036371. 
  4. ^ Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos similares a los fármacos y al plomo: la revolución de la regla de cinco". Drug Discovery Today: Technologies . 1 (4): 337–341. doi :10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  5. ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los fármacos en la toma de decisiones en química medicinal". Nature Reviews Drug Discovery . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  6. ^ Samanen J (2013). "Capítulo 5.2 ¿En qué se diferencian los SMD de los fármacos biomoleculares?". En Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (eds.). Introducción a la investigación y el desarrollo de fármacos biológicos y de moléculas pequeñas: teoría y estudios de casos (edición Kindle). Nueva York: Academic Press. págs. 161–203. doi :10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4. ISBN 978-0-12-397176-0Tabla 5.13: Vía de administración: Moléculas pequeñas: administración oral generalmente posible; Biomoléculas: administración parenteral generalmente
  7. ^ Ngo, Huy X.; Garneau-Tsodikova, Sylvie (23 de abril de 2018). "¿Cuáles son los medicamentos del futuro?". MedChemComm . 9 (5): 757–758. doi :10.1039/c8md90019a. ISSN  2040-2503. PMC 6072476 . PMID  30108965. 
  8. ^ Atta-ur-Rahman, ed. (2012). Estudios sobre química de productos naturales . Vol. 36. Ámsterdam: Elsevier. ISBN 978-0-444-53836-9.
  9. ^ Mfopou JK, De Groote V, Xu X, Heimberg H, Bouwens L (mayo de 2007). "Sonic hedgehog y otros factores solubles de los cuerpos embrionarios diferenciadores inhiben el desarrollo del páncreas". Células madre . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . PMID  17272496. S2CID  32726998.
  10. ^ Voet JG, Voet D (1995). Bioquímica . Nueva York: J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-58651-7.
  11. ^ Koh JT, Zheng J (septiembre de 2007). "La nueva química biomimética: factores de transcripción artificiales". ACS Chem. Biol . 2 (9): 599–601. doi : 10.1021/cb700183s . PMID  17894442.
  12. ^ Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, ​​Duhr S (2010). "Ensayos de unión a proteínas en líquidos biológicos mediante termoforesis a microescala". Comuna Nacional . 1 (7): 100. Código Bib : 2010NatCo...1..100W. doi : 10.1038/ncomms1093 . PMID  20981028.
  13. ^ Levine DS (2003). "Bio-defense company re-ups". San Francisco Business Times . Consultado el 6 de septiembre de 2006 .
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