Inhibidor de la tirosina quinasa
Medicamento que se utiliza habitualmente en el tratamiento del cáncer
Estructura cristalina del inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl de segunda generación , nilotinib (rojo), en complejo con un dominio de quinasa Abl (azul). El nilotinib se utiliza para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC), una neoplasia hematológica .

Un inhibidor de la tirosina quinasa ( TKI ) es un fármaco farmacéutico que inhibe las tirosina quinasas . Las tirosina quinasas son enzimas responsables de la activación de muchas proteínas mediante cascadas de transducción de señales . Las proteínas se activan añadiendo un grupo fosfato a la proteína ( fosforilación ), un paso que los TKI inhiben. Los TKI se utilizan normalmente como fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, han mejorado sustancialmente los resultados en la leucemia mieloide crónica . También se han utilizado para tratar otras enfermedades, como la fibrosis pulmonar idiopática .

También se les llama tirfostinas , nombre corto de " inhibidor de la fosforilación de la tirosina ", acuñado originalmente en una publicación de 1988, [1] que fue la primera descripción de compuestos que inhiben la actividad catalítica del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

El estudio de 1988 fue la primera demostración de una búsqueda sistemática y el descubrimiento de inhibidores de bajo peso molecular de la fosforilación de la tirosina, que no inhiben las proteínas quinasas que fosforilan residuos de serina o treonina y pueden discriminar entre los dominios de quinasa del EGFR y el del receptor de insulina . Se demostró además que a pesar de la conservación de los dominios de tirosina-quinasa, se pueden diseñar y sintetizar tirfostinas que discriminan incluso entre proteínas tirosina quinasas estrechamente relacionadas, como el EGFR y su pariente cercano HER2 . [2] [3]

Desarrollo de fármacos

Los creadores de estos compuestos han generado numerosos inhibidores de la tirosina quinasa que actúan sobre diversas tirosina quinasas y han demostrado ser agentes antitumorales y antileucémicos eficaces . [ 4 ] [ 5] Basándose en este trabajo, se desarrolló el imatinib contra la leucemia mieloide crónica (LMC) [6] y, posteriormente, el gefitinib y el erlotinib , que actúan sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Src que es eficaz tanto como senolítico como terapia para la LMC. [7]

Sunitinib , un inhibidor de los receptores de FGF , PDGF y VEGF, también se basa en estudios preliminares sobre TKI dirigidos a los receptores de VEGF . [8]

Adavosertib es un inhibidor de la quinasa Wee1 que se encuentra en numerosos ensayos clínicos en el tratamiento de tumores sólidos refractarios. [9] Sin embargo, han surgido toxicidades como mielosupresión , diarrea y taquiarritmia supraventricular al intentar determinar la toxicidad y la eficacia del fármaco. [10]

El lapatinib , aprobado por la FDA para el tratamiento en combinación con quimioterapia o terapia hormonal, también se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 , ya que se sugiere que la terapia intermitente de dosis alta podría tener una mayor eficacia con una toxicidad manejable que la dosificación continua estándar. Un ensayo clínico de fase I encontró respuestas y respuestas espectaculares a esta línea de tratamiento, siendo la toxicidad más común la diarrea. [11]

Se han estudiado imatinib, sunitinib, sorafenib y pazopanib en el tratamiento de la fibromatosis agresiva (tumor desmoide). [12] [13]

Mecanismos

Los TKI funcionan mediante cuatro mecanismos diferentes: pueden competir con el trifosfato de adenosina (ATP), la entidad fosforilante, el sustrato o ambos, o pueden actuar de manera alostérica , es decir, unirse a un sitio fuera del sitio activo, lo que afecta su actividad mediante un cambio conformacional . [14] Recientemente, se ha demostrado que los TKI privan a las tirosina quinasas del acceso al sistema de chaperona molecular Cdc37- Hsp90 del que dependen para su estabilidad celular, lo que conduce a su ubiquitilación y degradación. [15] La terapia de transducción de señales también se puede utilizar para enfermedades proliferativas no cancerosas y para afecciones inflamatorias. [16] Un ejemplo es el nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). "Bloqueo de la proliferación celular dependiente de EGF mediante inhibidores de la quinasa del receptor de EGF". Science . 242 (4880): 933–935. Bibcode :1988Sci...242..933Y. doi :10.1126/science.3263702. PMID  3263702. S2CID  9593087.
  2. ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). "Tirfostinas. 2. Tirfostinas bencilidenemalononitrilo heterocíclicas y alfa-sustituidas como potentes inhibidores del receptor de EGF y de las tirosina quinasas ErbB2/neu". J Med Chem . 34 (6): 1896–907. doi :10.1021/jm00110a022. PMID  1676428.
  3. ^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). "Inhibición selectiva del factor de crecimiento epidérmico y de los receptores HER2/neu por tirfostinas". J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 . PMID  8098709.
  4. ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). "La inhibición inducida por tirfostina de la actividad de la tirosina quinasa p210bcr-abl induce la diferenciación de K562". Blood . 82 (12): 3524–9. doi : 10.1182/blood.V82.12.3524.3524 . PMID  7505115.
  5. ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). "Inhibición de la leucemia linfoblástica aguda por un inhibidor de Jak-2". Naturaleza . 379 (6566): 645–8. Código Bib :1996Natur.379..645M. doi :10.1038/379645a0. PMID  8628398. S2CID  2528506.
  6. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). "Efectos de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa Abl en el crecimiento de células positivas para Bcr-Abl". Nat Med . 2 (5): 561–6. doi :10.1038/nm0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  7. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). "Inhibidores de la tirosina quinasa Src: nuevas perspectivas sobre su potencial inmunológico, antiviral y senoterapéutico". Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID  31619990. 
  8. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). "Flk-1 como objetivo para la inhibición del crecimiento tumoral". Cancer Res . 56 (15): 3540–5. PMID  8758924.
  9. ^ "Diccionario de fármacos del NCI adavosertib". Diccionario Nacional del Cáncer . 2 de febrero de 2011. Consultado el 20 de abril de 2018 .
  10. ^ Do K, et al. (octubre de 2015). "Estudio de fase I de AZD1775 (MK-1775), un inhibidor de la quinasa Wee1, como agente único en pacientes con tumores sólidos refractarios". Journal of Clinical Oncology . 33 (30): 3409–15. doi :10.1200/JCO.2014.60.4009. PMC 4606059 . PMID  25964244. 
  11. ^ Chien AJ, et al. (mayo de 2014). "Estudio de fase I de aumento de dosis de la terapia oral intermitente de lapatinib durante 5 días en pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano". Journal of Clinical Oncology . 32 (14): 1472–79. doi :10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711 . PMID  24711549. 
  12. ^ Mangla, Ankit; Agarwal, Nikki; Schwartz, Gary (25 de enero de 2024). "Tumores desmoides: perspectiva actual y tratamiento". Opciones actuales de tratamiento en oncología . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN  1527-2729. PMC 10873447 . PMID  38270798. 
  13. ^ Lee, Yong-Suk; Joo, Min Wook; Shin, Seung-Han; Hong, Sungan; Chung, Yang-Guk (8 de enero de 2024). "Conceptos de tratamiento actuales para la fibromatosis desmoide extraabdominal: una revisión narrativa". Cánceres . 16 (2): 273. doi : 10.3390/cancers16020273 . ISSN  2072-6694. PMC 10813957 . PMID  38254764. 
  14. ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). "Cinética de inhibición por tirfostinas de la actividad de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y análisis mediante un nuevo programa informático". Mol. Pharmacol . 45 (4): 673–83. PMID  8183246.
  15. ^ Polier; et al. (2013). "Los inhibidores competitivos de ATP bloquean el reclutamiento de la proteína quinasa al sistema Hsp90-Cdc37". Nature Chemical Biology . 9 (5): 307–312. doi :10.1038/nchembio.1212. PMC 5695660 . PMID  23502424. 
  16. ^ Levitzki A, Mishani E (2006). "Tirfostinas y otros inhibidores de la tirosina quinasa". Annu Rev Biochem . 75 : 93–109. doi :10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID  16756486.
  17. ^ "Vargatef EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 20 de enero de 2020.
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