Canal de potasio activado por calcio
Clase de proteínas de transporte

Los canales de potasio activados por calcio son canales de potasio controlados por calcio, [1] o que están relacionados estructural o filogenéticamente con los canales controlados por calcio. Fueron descubiertos por primera vez en 1958 por Gardos [¿ quién? ], quien vio que los niveles de calcio dentro de una célula podían afectar la permeabilidad del potasio a través de esa membrana celular. Luego, en 1970, Meech fue el primero en observar que el calcio intracelular podía desencadenar corrientes de potasio. En los humanos se dividen en tres subtipos: canales de conductancia alta o BK , que tienen una conductancia muy alta que varía de 100 a 300 pS, canales de conductancia intermedia o IK, con una conductancia intermedia que varía de 25 a 100 pS, y canales de conductancia pequeña o SK con conductancias pequeñas de 2-25 pS. [2]

Esta familia de canales iónicos es, en su mayor parte, activada por Ca 2+ intracelular y contiene 8 miembros en el genoma humano. Sin embargo, algunos de estos canales (los canales K Ca 4 y K Ca 5 ) responden en cambio a otros ligandos intracelulares, como Na + , Cl − y pH . Además, varios miembros de la familia son activados tanto por ligando como por voltaje , lo que complica aún más la descripción de esta familia. Las subunidades α del canal K Ca tienen seis o siete segmentos transmembrana , similares a los canales K V pero ocasionalmente con una hélice transmembrana N-terminal adicional. Las subunidades α forman complejos homo- y heterotetraméricos. El dominio de unión al calcio puede estar contenido en la secuencia de la subunidad α, como en K Ca 1, o puede estar a través de una proteína de unión al calcio adicional como la calmodulina .

Estructura

Diagrama simple de un canal de potasio activado por calcio de gran conductancia (BK). Se puede plantear la hipótesis de que existe una estructura similar para los demás subtipos de esta familia de canales.
Diagrama simple de un canal de potasio activado por calcio de gran conductancia (BK). Se puede plantear la hipótesis de que existe una estructura similar para los demás subtipos de esta familia de canales.

Conocer la estructura de estos canales puede proporcionar información sobre su función y mecanismo de activación. Están formados por dos subunidades diferentes, alfa y beta. La subunidad alfa es un tetrámero que forma el poro, el sensor de voltaje y la región de detección de calcio. Esta subunidad del canal está formada por siete unidades transmembrana y una gran región intracelular. El sensor de voltaje está formado por la región transmembrana S4, que tiene varios residuos de arginina que actúan para "detectar" los cambios de carga y se mueven de una manera muy similar a otros canales de potasio activados por voltaje. A medida que se mueven en respuesta a los cambios de voltaje, abren y cierran la compuerta. El conector entre la región S5 y S6 sirve para formar el poro del canal. Dentro de la célula, la parte principal que hay que destacar es el cuenco de calcio. Se cree que este cuenco es el sitio de unión del calcio. [3]

Se cree que la subunidad beta del canal es una subunidad reguladora del canal. Hay cuatro tipos diferentes de subunidad beta: 1, 2, 3 y 4. Las subunidades beta 2 y 3 son inhibidoras, mientras que las subunidades beta 1 y 4 son excitadoras, o hacen que el canal esté más abierto que no abierto. Las subunidades beta excitadoras afectan a las subunidades alfa de tal manera que el canal rara vez se inactiva. [4]

Clasificación y descripciones de homología

K humanoCaliforniaCanales

A continuación se muestra una lista de los 8 canales de potasio activados por calcio humanos conocidos agrupados según la homología de secuencia de los núcleos hidrofóbicos transmembrana: [5]

Canal BK

Aunque no lo implica el nombre, pero sí la estructura, estos canales también pueden activarse por voltaje. Se cree que los diferentes modos de activación de estos canales son independientes entre sí. Esta característica del canal les permite participar en muchas funciones fisiológicas diferentes. Los efectos fisiológicos de los canales BK se han estudiado ampliamente utilizando ratones knockout. Al hacerlo, se observó que hubo cambios en los vasos sanguíneos de los ratones. Los animales sin los canales BK mostraron un aumento de la presión arterial media y el tono vascular. Estos hallazgos indican que los canales BK están involucrados en la relajación de las células musculares lisas. En cualquier célula muscular, el aumento de calcio intracelular causa contracción. En las células musculares lisas, los niveles elevados de calcio intracelular causan la apertura de los canales BK que, a su vez, permiten que los iones de potasio fluyan fuera de la célula. Esto provoca una mayor hiperpolarización y el cierre de los canales de calcio dependientes del voltaje, lo que puede producirse entonces la relajación. Los ratones knockout también experimentaron temblores intencionales, una longitud de zancada más corta y una velocidad de nado más lenta. Todos estos son síntomas de ataxia , lo que indica que los canales BK son muy importantes en el cerebelo. [6]

Subtipos de canales BK

Canal IK

Los canales de conductancia intermedia parecen ser los menos estudiados de todos los canales. Se cree que, desde el punto de vista estructural, son muy similares a los canales BK, siendo las principales diferencias la conductancia y los métodos de modulación. Se sabe que los canales IK son modulados por la calmodulina, mientras que los canales BK no.

Los canales IK han demostrado tener una fuerte conexión con la calcificación en la vasculatura, ya que la inhibición del canal provoca una disminución de la calcificación vascular. La sobreexpresión de estos canales tiene un efecto bastante diferente en el cuerpo. Los estudios han demostrado que este tratamiento provoca la proliferación de células musculares lisas vasculares. Este hallazgo ha provocado una mayor exploración en torno a estos canales y los investigadores han descubierto que los canales IK regulan el ciclo celular en células cancerosas, linfocitos B y T y células madre. Estos descubrimientos son prometedores para futuros tratamientos relacionados con los canales IK.

Subtipos de canales IK

Canal SK

Los canales de potasio que activan el calcio con una conductancia pequeña son bastante diferentes de sus parientes con una conductancia mayor. La diferencia principal y más intrigante en los canales SK es que son insensibles al voltaje. Estos canales solo pueden abrirse con niveles elevados de calcio intracelular. Esta característica de los canales SK sugiere que tienen una estructura ligeramente diferente a la de los canales BK e IK.

Al igual que otros canales de potasio, participan en la hiperpolarización de las células después de un potencial de acción. La propiedad de estos canales de activarse por calcio les permite participar en la vasorregulación, la afinación auditiva de las células ciliadas y también en el ritmo circadiano. Los investigadores estaban tratando de averiguar qué canales eran responsables de la repolarización y la poshiperpolarización de los potenciales de acción. Lo hicieron fijando el voltaje de las células, tratándolas con diferentes bloqueadores de los canales BK y SK y luego estimulando la célula para crear una corriente. Los investigadores descubrieron que la repolarización de las células se produce debido a los canales BK y que una parte de la poshiperpolarización se produce debido a la corriente a través de los canales SK. También descubrieron que al bloquear los canales SK, todavía se producía corriente durante la poshiperpolarización. Se concluyó que había un tipo diferente y desconocido de canal de potasio que permitía estas corrientes. [7]

Está claro que los canales SK están involucrados en el AHP. No está claro exactamente cómo sucede esto. Hay tres ideas diferentes sobre cómo esto sucede. 1) La difusión simple de calcio explica la cinética lenta de estas corrientes, 2) La cinética lenta se debe a otros canales con activaciones lentas, o 3) El calcio simplemente activa un sistema de segundo mensajero para activar los canales SK. Se ha demostrado que la difusión simple es un mecanismo poco probable porque la corriente es sensible a la temperatura, y un mecanismo difusivo no sería sensible a la temperatura. Esto también es poco probable porque solo la amplitud de la corriente cambia con la concentración de calcio, no la cinética de la activación del canal.

Subtipos de canales SK

Otras subfamilias

K procariotaCaliforniaCanales

Se han descrito varios canales de K Ca procariotas , tanto desde el punto de vista estructural como funcional. Todos están regulados por calcio u otros ligandos y son homólogos de los canales de K Ca humanos , en particular el anillo regulador de K Ca 1.1. Estas estructuras han servido como plantillas para la regulación por ligando.

ProteínaEspeciesLigandoFunciónReferencia
KchEscherichia coliDesconocidoCanal[8] [9]
MthKMetanotermobacter thermautotrophicusCalcio , Cadmio , Bario , pHCanal[10] [11] [12] [13] [14]
TrkA/TrkHVibrio parahaemolyticusATP , ADPCanal[15] [16]
KtrABBacillus subtilisATP, ADPTransportador[17]
GsuKGeobacter sulfur reducensCalcio, ADP, NADCanal[18]
TM1088Termotoga marítimaDesconocidoDesconocido[19]

Véase también

Referencias

  1. ^ Vergara, C.; Latorre, R.; Marrion, NV; Adelman, JP (1998). "Canales de potasio activados por calcio". Current Opinion in Neurobiology . 8 (3): 321–329. doi :10.1016/s0959-4388(98)80056-1. ISSN  0959-4388. PMID  9687354. S2CID  40840564.
  2. ^ WEAVER, AMY K.; BOMBEN, VALERIE C.; SONTHEIMER, HARALD (15 de agosto de 2006). "Expresión y función de los canales de potasio activados por calcio en células de glioma humano". Glia . 54 (3): 223–233. doi :10.1002/glia.20364. ISSN  0894-1491. PMC 2562223 . PMID  16817201. 
  3. ^ Ghatta, Srinivas; Nimmagadda, Deepthi; Xu, Xiaoping; O'Rourke, Stephen T. (1 de abril de 2006). "Canales de potasio activados por calcio de gran conductancia: implicaciones estructurales y funcionales". Farmacología y terapéutica . 110 (1): 103–116. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.10.007. PMID  16356551.
  4. ^ "Canales de potasio activados por calcio y sodio | Introducción | Guía BPS/IUPHAR de FARMACOLOGÍA". www.guidetopharmacology.org . Consultado el 22 de abril de 2019 .
  5. ^ Wei AD, Gutman GA, Aldrich R, Chandy KG, Grissmer S, Wulff H (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. LII. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio activados por calcio". Pharmacological Reviews . 57 (4): 463–72. doi :10.1124/pr.57.4.9. PMID  16382103. S2CID  8290401.
  6. ^ Brenner, R (2000). "Clonación y caracterización funcional de nuevas subunidades beta de canales de potasio activados por calcio de gran conductancia, hKCNMB3 y hKCNMB4". J Biol Chem . 275 (9): 6453–6461. doi : 10.1074/jbc.275.9.6453 . PMID  10692449.
  7. ^ Sah, Pankaj (1996). "Corrientes de K+ activadas por Ca2+ en neuronas: tipos, funciones fisiológicas y modulación". Tendencias en neurociencias . 19 (4): 150–154. doi :10.1016/s0166-2236(96)80026-9. PMID  8658599. S2CID  9504595.
  8. ^ Milkman R (abril de 1994). "Un homólogo de Escherichia coli de las proteínas eucariotas del canal de potasio". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (9): 3510–4. Bibcode :1994PNAS...91.3510M. doi : 10.1073/pnas.91.9.3510 . PMC 43609 . PMID  8170937. 
  9. ^ Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (marzo de 2001). "Estructura del dominio RCK del canal K+ de E. coli y demostración de su presencia en el canal BK humano". Neuron . 29 (3): 593–601. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00236-7 . PMID  11301020.
  10. ^ Jiang Y, Lee A, Chen J, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (mayo de 2002). "Estructura cristalina y mecanismo de un canal de potasio controlado por calcio". Nature . 417 (6888): 515–22. Código Bibliográfico :2002Natur.417..515J. doi :10.1038/417515a. PMID  12037559. S2CID  205029269.
  11. ^ Smith FJ, Pau VP, Cingolani G, Rothberg BS (2013). "Base estructural de las interacciones alostéricas entre los sitios de unión de Ca2+ en un dominio RCK del canal de K+". Nature Communications . 4 : 2621. Bibcode :2013NatCo...4.2621S. doi : 10.1038/ncomms3621 . PMID  24126388.
  12. ^ Ye S, Li Y, Chen L, Jiang Y (septiembre de 2006). "Estructuras cristalinas de un anillo de compuerta de MthK sin ligando: información sobre el mecanismo de compuerta de ligando de los canales de K+". Cell . 126 (6): 1161–73. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.029 . PMID  16990139.
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  14. ^ Smith FJ, Pau VP, Cingolani G, Rothberg BS (diciembre de 2012). "La estructura cristalina de un anillo de activación unido a Ba(2+) revela pasos elementales en la activación del dominio RCK". Structure . 20 (12): 2038–47. doi :10.1016/j.str.2012.09.014. PMC 3518701 . PMID  23085076. 
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  19. ^ Deller MC, Johnson HA, Miller MD, Spraggon G, Elsliger MA, Wilson IA, Lesley SA (2015). "Estructura cristalina de un conjunto de anillo de compuerta octamérico de dos subunidades TrkA". PLOS ONE . ​​10 (3): e0122512. Código Bibliográfico :2015PLoSO..1022512D. doi : 10.1371/journal.pone.0122512 . PMC 4380455 . PMID  25826626. 
  • Canales de calcio activados y potasio en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Canales de potasio activados por calcio". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
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