Alcaloide de pirrolizidina

Los alcaloides de pirrolizidina ( PA ), a veces denominados bases de necina, son un grupo de alcaloides naturales basados ​​en la estructura de la pirrolizidina . Su uso se remonta a siglos atrás y está relacionado con el descubrimiento, la comprensión y el reconocimiento final de su toxicidad en humanos y animales. ^[1]

Los AP se descubrieron por primera vez en plantas en el siglo XIX, pero sus efectos tóxicos no se reconocieron de inmediato. ^[2] En cambio, muchas plantas que contienen AP se han utilizado tradicionalmente con fines medicinales en varias culturas de todo el mundo. Por ejemplo, las hierbas que contienen AP se han utilizado en la medicina tradicional china y por las tribus nativas americanas por sus supuestas propiedades terapéuticas. ^[3] Se ha estimado que el 3% de las plantas con flores del mundo contienen alcaloides de pirrolizidina. ^[4] La miel puede contener alcaloides de pirrolizidina, ^{[5] [6]} al igual que los cereales, la leche, los despojos y los huevos. ^[7] Hasta la fecha (2011), no existe una regulación internacional de los AP en los alimentos, a diferencia de las que se aplican a las hierbas y los medicamentos. ^[8]

A principios y mediados del siglo XX, los investigadores comenzaron a observar y documentar casos de envenenamiento del ganado relacionados con el consumo de plantas que contenían AP. ^[9] Estas observaciones llevaron al reconocimiento de los AP como potentes compuestos hepatotóxicos y genotóxicos . ^[10]

En respuesta a las crecientes preocupaciones sobre la exposición al PA, las agencias reguladoras de todo el mundo comenzaron a establecer pautas y regulaciones para limitar los niveles de PA en alimentos, productos herbales y alimentos para animales. ^[11] Estas regulaciones tienen como objetivo proteger la salud humana y animal minimizando la exposición al PA y mitigando el riesgo de toxicidad.

A pesar de los esfuerzos regulatorios, el tema de la exposición al AP sigue siendo relevante hoy en día. Las investigaciones en curso continúan explorando varios aspectos de la toxicidad del AP, incluida la identificación de nuevas plantas que contienen AP, el desarrollo de métodos analíticos sensibles y la evaluación de los riesgos para la salud humana asociados con la exposición al AP. ^[12] Además, se están realizando esfuerzos para crear conciencia entre los profesionales de la salud, los fabricantes de productos a base de hierbas y el público en general sobre los riesgos de la exposición al AP.

Los alcaloides polifenólicos son un grupo de compuestos naturales que se encuentran en una amplia variedad de especies vegetales. Estos alcaloides son metabolitos secundarios sintetizados por las plantas principalmente como mecanismo de defensa contra herbívoros, insectos y patógenos. ^[13]

Se descubrió que la biosíntesis de AP ocurre a través de la primera enzima específica de la vía, la homospermidina sintasa . ^[14]

Las poliaminas putrescina y espermidina se derivan del aminoácido básico arginina. Posteriormente, la homospermidina sintasa intercambia el 1,3-diamonopropano por putrescina y forma homospermidina simétrica. La oxidación de la homospermidina por las diaminooxidasas dependientes del cobre inicia la ciclización a pirrolizidina-1-carbaldehído, que se reduce a 1-hidroximetilpirrolizidina. La desaturación y la hidroxilación finalmente forman retronecina, que se acila con un ácido nécico activado, por ejemplo con senecil-CoA2 como en el ejemplo que se muestra a continuación. ^[15]

Los AP se encuentran preferentemente en las familias de plantas Asteraceae (tribus Eupatorieae y Senecioneae ), Boraginaceae (muchos géneros), Fabaceae (principalmente el género Crotalaria ) y Orchidaceae (nueve géneros). Más del 95% de las especies que contienen AP investigadas hasta ahora pertenecen a estas cuatro familias. ^[14]

Los PA son compuestos formados por una base de necina, un anillo doble de cinco miembros con un átomo de nitrógeno en el medio y uno o dos ésteres carboxílicos llamados ácidos nécicos. ^[17] Se describen cuatro bases principales de necina, siendo la retronecina y su enantiómero Heliotridina el grupo más numeroso, y altamente tóxico. Otro grupo es la platinecina, la diferencia entre estos grupos es su base saturada, lo que la hace menos tóxica. ^[18] La mayoría de las bases tienen una base 1,2-insaturada. Otra diferencia en los grupos es con la Otonecina, que no puede formar N -óxidos , debido a la metilación del átomo de nitrógeno. ^[16]

Los grupos de alcohol en las bases de necina pueden formar ésteres en una amplia variedad de formas. Entre las posibilidades están los monoésteres, como la floridina y la heliotrina, y los diésteres con una estructura de anillo abierto o cerrado, como la usaramina y la lasiocarpina. En total, se han identificado más de 660 PA y N -óxidos de PA en más de 6000 plantas. ^[11]

Existen múltiples formas de sintetizar PA y sus derivados. Una estrategia flexible sería comenzar con una molécula de pirrol protegida con Boc (terc-butoxicarbonilo) y utilizar una reacción específica para sintetizar el compuesto deseado. ^[19]

Los PA se introducen comúnmente en el cuerpo a través de la ingestión oral a través de alimentos contaminados o medicamentos tradicionales, en particular hojas de borraja , consuelda y tusílago . ^[20] Pueden formar fácilmente sales con nitratos, cloruros y sulfatos, que facilitan la absorción en el tracto gastrointestinal . Después de lo cual viajan al hígado a través de la vena porta . ^{[21] [22]}

Los metabolitos se forman principalmente en el hígado. Aquí las esterasas pueden hidrolizar los PA para reducir el compuesto a sus ácidos y bases de necina, ambas formas no son tóxicas para los humanos y no dañan el cuerpo. Sin embargo, el citocromo P450 (CYP450) también metaboliza los PA, esta enzima puede formar ésteres pirrólicos (EPy), estos son hepatotóxicos debido a su alta reactividad. Los EPy también pueden hidrolizarse en pirroles alcohólicos, que son mutagénicos y carcinógenos. ^{[24] [23]}

Dado que esto ocurre principalmente en el hígado, este es el órgano más afectado. Otros órganos afectados son los pulmones y los riñones. El EPy puede escapar del hígado y viajar a través del espacio de Disse hacia el torrente sanguíneo.

La naturaleza electrofílica de los pirroles los convierte en un blanco fácil para el ataque nucleofílico de los ácidos nucleicos y las proteínas. Si se unen al glutatión, pueden convertirse en un conjugado no tóxico y excretarse por vía renal. ^{[24] [25]}

Una segunda vía de desintoxicación es la formación del N -óxido ^{[26] [27]} En el hígado y los pulmones de ciertas especies de mamíferos, unas enzimas llamadas monooxigenasas pueden impedir la aromatización del doble anillo 5 y, a su vez, impedir la formación del aducto pirrol-proteína. ^[20]

Las consecuencias de toxicidad resultantes del metabolismo de los AP en humanos giran principalmente en torno a la hepatotoxicidad y la genotoxicidad. ^[1]

Los PA se metabolizan en el hígado a través de vías mediadas por CYP450. Este proceso metabólico conduce a la formación de intermediarios reactivos, como metabolitos pirrolicos, que pueden unirse covalentemente a proteínas en el hígado, formando aductos pirrol-proteína. Estos aductos perjudican la función de proteínas hepáticas esenciales, lo que conduce a hepatotoxicidad. La gravedad del daño hepático se correlaciona con el nivel de formación de aductos pirrol-proteína. La hepatotoxicidad inducida por PA puede manifestarse como lesión hepática , inflamación , necrosis , HSOS (síndrome de obstrucción sinusoidal hepática) e incluso insuficiencia hepática en casos graves. ^{[16] [28]} Xu muestra la patogenia de la HSOS inducida por PA.

La genotoxicidad es otra consecuencia del metabolismo del ácido fosfórico. Los metabolitos reactivos formados durante el metabolismo del ácido fosfórico también pueden unirse al ADN , lo que lleva a la formación de aductos de ADN. Estos aductos pueden inducir mutaciones y daños en el ADN, lo que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer y otros efectos adversos para la salud. La genotoxicidad es particularmente preocupante, ya que puede tener consecuencias a largo plazo para la salud, incluida la carcinogénesis . ^[29]

La toxicidad de los metabolitos de los PA puede variar según el compuesto específico de PA y su estructura química. Diferentes PA pueden experimentar una activación metabólica en distintos grados, lo que da lugar a diferencias en la toxicidad. Por ejemplo, se sabe que los PA de tipo retronecina, como la monocrotalina, son altamente hepatotóxicos, mientras que otros tipos pueden presentar una toxicidad menor o perfiles toxicológicos diferentes. ^[30]

Además de sus efectos toxicológicos, los AP han sido investigados durante mucho tiempo por sus posibles efectos beneficiosos. ^[18] Se sabe desde hace mucho tiempo que las plantas medicinales tradicionales contienen AP, pero se debate el efecto exacto de los AP con respecto al efecto beneficioso de las plantas. ^[31] Entre estas medicinas tradicionales se encuentra la raíz de Ligularia achyrotricha del Tíbet. ^[32] Se han encontrado varios efectos farmacológicos. Entre estos efectos se encuentran la actividad antimicrobiana, ^{[33] [34]} la actividad antiviral ^[35] y la actividad antineoplásica , ^{[36] [37] la inhibición} de la acetilcolinesterasa , ^{[38] [39]} y el tratamiento de las úlceras gástricas . ^[40]

Se ha identificado que la actividad antimicrobiana de varios PA tiene un efecto leve a fuerte contra las bacterias:  E. coli y P. chrysogenum . ^[33] En particular, se encontró que lasiocarpina y 7-angeloil heliotrina tienen una actividad significativa contra estos microbios. Se ha descubierto que los derivados de los PA inducen la muerte celular en estas bacterias al atacar las membranas celulares bacterianas. Se ha descubierto que los derivados de la retronecina ralentizan la tasa de crecimiento de varias cepas del hongo Fusarium oxysporum . ^[34]

Se ha encontrado actividad antiviral en derivados de haliotridina. ^[35] Sin embargo, los efectos no son consistentes entre los compuestos de PA, los derivados difieren significativamente en actividad entre diferentes patógenos virales. Como resultado, es difícil determinar un PA exacto con un efecto sobre un virus específico. Se han encontrado varios PA con inhibición significativa del crecimiento en los siguientes virus: coxsackie , poliomielitis , sarampión y estomatitis vesicular .

Se ha encontrado actividad antineoplásica, específicamente contra la leucemia , en derivados de retronecina como la indicina. ^[36] Un estudio de 1984 por L. Letendre trató a 22 pacientes con leucemia con indicina, esto dio como resultado una respuesta antineoplásica observada significativa con cuatro remisiones completas y cinco remisiones parciales. Se observó un efecto secundario adverso del tratamiento en 5 pacientes que murieron de toxicidad hepática probablemente causada por la medicación. Se probaron dos niveles de dosis diferentes en niños: 2 g/m2/día durante 5 días consecutivos (14 pacientes) y 2,5 g/m2/día durante 5 días consecutivos (17 pacientes). ^[37] El efecto terapéutico se determinó en función de estas dosis y se consideró que tenía un efecto antileucémico limitado por debajo de una dosis de 3 g/m2/día. Sin embargo, este estudio también encontró que las respuestas hepatotóxicas graves eran comunes a estas dosis.

Se ha demostrado clínicamente que cuatro PA conocidos, 7- O -angeloillicopsamina N -óxido, equimidina N -óxido, equimidina y 7- O -angeloilretronecina inhiben la acetilcolinesterasa (AChE). ^[38] Los inhibidores de AChE se han utilizado como uno de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer . ^[39] El efecto de estos compuestos fue significativo en la reducción de la producción de AChE y, por lo tanto, una alternativa potencial en la lucha contra el Alzheimer.

Se ha demostrado que los PA como la senecionina, la enterorimina, la retrorsina, la usaramina y la senecifilina provocan un aumento tanto de los niveles de gastrina como de la expresión del factor de crecimiento epidérmico (EGF). ^[40] Estos dos compuestos ayudan a la reparación del estómago después de las úlceras gástricas. Una alta concentración de dichos compuestos puede reducir las lesiones en el estómago. Esto puede ayudar en el tratamiento después de una operación de estómago.

Los efectos toxicológicos de los AP se han estudiado en animales. Se sabe que los derivados de la retronecina causan una respuesta tóxica en los hígados del ganado, como las vacas. ^[41] Los síntomas tienden a comenzar con un cambio en el pelaje áspero y depresión. Cuando el ganado preñado se expone a los AP, se puede observar un efecto en el feto, principalmente muerte fetal y acumulación en el feto. Las principales respuestas letales en el ganado adulto exhiben necrosis, HSOS y megalacitosis . Además del efecto a corto plazo, se ha descubierto que los AP conducen a crecimientos cancerígenos a largo plazo. El efecto cancerígeno es causado por la formación de aductos de ADN, ^[20] debido a reacciones metabólicas. Actualmente no se conoce una dosis mínima para el efecto cancerígeno. Sin embargo, se han realizado estudios para determinar la dosis más baja para un efecto adverso, también conocida como LOAEL . ^[42] Se han descubierto experimentalmente LOAEL y LD ₅₀ (oral) para 40 AP. Estos valores se pueden ver en la siguiente tabla. Los bajos valores de LD ₅₀ encontrados muestran claramente la toxicidad relativamente alta de los AP, sin embargo no se encontró una relación significativa entre la LD ₅₀ y el LOAEL.

Las PA también son utilizadas como mecanismo de defensa por algunos organismos como Utetheisa ornatrix . Las orugas de Utetheisa ornatrix obtienen estas toxinas de sus plantas alimenticias y las utilizan como elemento disuasorio para los depredadores. Las PA las protegen de la mayoría de sus enemigos naturales. Las toxinas permanecen en estos organismos incluso cuando se metamorfosean en polillas adultas, y continúan protegiéndolos durante su etapa adulta. ^[43]

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