Lectina que se une a manano
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
MBL2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasMBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, lectina 2 de unión a manosa
Identificaciones externasOMIM : 154545; MGI : 96924; HomoloGene : 110436; Tarjetas genéticas : MBL2; OMA :MBL2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4153

17195

Conjunto

ENSG00000165471

ENSMUSG00000024863

Protección unificada

P11226

P41317

RefSeq (ARNm)

NM_000242
NM_001378373
NM_001378374

Número de serie 010776 Número de
serie 001365058

RefSeq (proteína)

NP_000233
NP_001365302
NP_001365303

NP_034906
NP_001351987

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 52,77 – 52,77 MbCrónicas 19:30.21 – 30.22 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La lectina de unión a manosa ( MBL ), también llamada lectina de unión a manano o proteína de unión a manano ( MBP ), es una lectina que es fundamental en la inmunidad innata [5] [6] como opsonina y a través de la vía de la lectina .

Estructura

La MBL tiene una estructura oligomérica (400-700 kDa), construida por subunidades que contienen tres cadenas peptídicas presumiblemente idénticas de aproximadamente 30 kDa cada una.

Aunque la MBL puede formar varias formas oligoméricas, hay indicios de que los dímeros y trímeros son biológicamente inactivos como opsonina y se necesita al menos una forma tetrámera para la activación del complemento. [7]

Genes y polimorfismos

El gen humano MBL2 se encuentra en el cromosoma 10q11.2-q21. [8] Los ratones tienen dos genes homólogos, pero en los humanos se perdió el primero de ellos. Se detectó una expresión de bajo nivel de un pseudogén MBL1 1 (MBL1P1) en el hígado. El pseudogén codifica una proteína truncada de 51 aminoácidos que es homóloga a la isoforma MBLA en roedores y algunos primates. [9]

Las mutaciones estructurales en el exón 1 del gen humano MBL2, en el codón 52 (Arg a Cys, alelo D), codón 54 (Gly a Asp, alelo B) y codón 57 (Gly a Glu, alelo C), también reducen de forma independiente el nivel de MBL sérica funcional al alterar la estructura colagenosa de la proteína. [10] Además, varias sustituciones de nucleótidos en la región promotora del gen MBL2 en la posición −550 (polimorfismo H/L), −221 (polimorfismo X/Y) y −427, −349, −336, del (−324 a −329), −70 y +4 (polimorfismos P/Q) afectan la concentración sérica de MBL. Tanto la frecuencia de las mutaciones estructurales como los polimorfismos promotores que se encuentran en un fuerte desequilibrio de ligamiento varían entre los grupos étnicos, lo que da lugar a siete haplotipos principales: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC y HYPD. Las diferencias en la distribución de estos haplotipos son la principal causa de las variaciones interraciales en los niveles séricos de MBL. Tanto HYPA como LYQA son haplotipos de alta producción, LYPA de producción intermedia y LXPA de baja producción, mientras que LYPB, LYQC y HYPD son haplotipos defectuosos, que causan una deficiencia grave de MBL. [11] Dicho polimorfismo también está presente en el exón 4. [12]

Los genes MBL2 y MBL1P1 han sido afectados repetidamente a lo largo de la evolución de los primates. El último fue silenciado finalmente por mutaciones en los residuos de glicina de la región similar al colágeno. Se ha desactivado selectivamente durante la evolución a través de los mismos mecanismos moleculares que causan los alelos variantes MBL2 en el hombre, lo que sugiere una selección evolutiva de genes MBL de baja producción. [10]

Modificaciones postraduccionales

En los hepatocitos de rata , la MBL se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso . Mientras que en el aparato de Golgi , sufre dos modificaciones postraduccionales distintas y se ensambla en complejos multiméricos de alto peso molecular. Las modificaciones producen MBL en múltiples formas de masas moleculares ligeramente diversas y pI de 5,7 a 6,2. [13] La escisión proteolítica también resultó en la eliminación del péptido señal N-terminal de 20 aa, [14] y también se detectaron hidroxilación y glicosilación. [13] Algunos residuos de cisteína se pueden convertir en deshidroalanina. [15]

Función

La MBL pertenece a la clase de colectinas de la superfamilia de lectinas de tipo C , cuya función parece ser el reconocimiento de patrones en la primera línea de defensa en el huésped preinmune. La MBL reconoce patrones de carbohidratos que se encuentran en la superficie de una gran cantidad de microorganismos patógenos, entre los que se incluyen bacterias , virus , protozoos y hongos . La unión de la MBL a un microorganismo da como resultado la activación de la vía de las lectinas del sistema del complemento .

Otra función importante de la MBL es que esta molécula se une a las células senescentes [16] y apoptóticas y mejora la absorción de células apoptóticas enteras e intactas, así como de restos celulares por los fagocitos . [17] [18]

Activación

El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías: la vía clásica , la vía alternativa y la vía de la lectina . Una forma en que se activa la vía de la lectina, descubierta más recientemente, es a través de la proteína lectina que se une a la manosa. La MBL se une a los carbohidratos (para ser más específicos, a los residuos de D-manosa y L-fucosa) que se encuentran en las superficies de muchos patógenos.

Por ejemplo, se ha demostrado que MBL se une a:

Complejos

La MBL en la sangre forma complejos con (se une a) una serina proteasa llamada MASP (serina proteasa asociada a MBL). Hay tres MASP: MASP-1, MASP-2 y MASP-3, que tienen dominios de proteasa. También existen sMAP (también llamada MAp19) y MAp44, que no tienen dominios de proteasa y se cree que son moléculas reguladoras de las MASP. Las MASP también forman complejos con ficolinas , que son similares a la MBL funcional y estructuralmente con la excepción de que las ficolinas reconocen sus objetivos a través de dominios similares al fibrinógeno, a diferencia de la MBL.

Para activar el sistema del complemento cuando la MBL se une a su diana (por ejemplo, la manosa en la superficie de una bacteria), la proteína MASP actúa escindiendo la proteína sanguínea C4 en C4a y C4b. Los fragmentos de C4b pueden entonces unirse a la superficie de la bacteria e iniciar la formación de una C3-convertasa .

La cascada del complemento subsiguiente catalizada por la C3-convertasa da como resultado la creación de un complejo de ataque a la membrana , que causa la lisis del patógeno, así como de la propia célula alterada en el contexto de células apoptóticas y necróticas.

El complejo MBL/MASP-1 también tiene una actividad similar a la de la trombina (la trombina coagula la fibrina para iniciar la formación de coágulos sanguíneos). Los ratones que carecen genéticamente de MBL o MASP-1/3 (pero no de MASP-2/sMAP) presentan un tiempo de sangrado prolongado en modelos de lesiones experimentales, aunque se observa que los ratones son normales si no hay daño al cuerpo.

Importancia clínica

Se produce en el hígado como respuesta a una infección y forma parte de muchos otros factores denominados proteínas de fase aguda . [24] También se ha sugerido su expresión y función en otros órganos. [25] Se ha informado que los tres polimorfismos estructurales del exón 1 causan susceptibilidad a varias infecciones comunes, incluida la enfermedad meningocócica . [26] [27] Sin embargo, se ha presentado evidencia que sugiere que no hay efectos nocivos de estas variantes con respecto a la enfermedad meningocócica. [28] La deficiencia de MBL es muy común en humanos, y aproximadamente el 10% de los individuos tienen esta deficiencia. [29]

Referencias

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